Miastenia Gravis Generalizada Seronegativa

Introducción

El diagnóstico clínico de Miastenia Gravis (MG) generalmente requiere de una historia de debilidad muscular, fatigabilidad, hallazgos particulares al examen físico y de la exclusión de otros diagnósticos. Este puede ser confirmado por una disminución del potencial de acción muscular al realizar electromiografía con estimulación nerviosa repetitiva, por aumento del jitter en electromiografía de fibra simple o por respuesta positiva a la administración de inhibidores de la acetilcolinesterasa.

En la década del 70 el descubrimiento de la presencia de anticuerpos antireceptor de acetilcolina (AChR) fue clave tanto para el diagnóstico como para la terapéutica seleccionada en estos pacientes. Sin embargo una proporción, de estos pacientes presentan anticuerpos negativos, denominándose a esta entidad MG “seronegativa”, aunque investigaciones posteriores dilucidaron la presencia de otros anticuerpos dirigidos frente a otras estructuras de la placa neuromuscular, tales como los anticuerpos anti-MuSK y otros anticuerpos no IgG, presumiblemente IgM.

Caso Clínico

Paciente de sexo masculino de 36 años de edad que consultó por un cuadro de dos semanas de evolución caracterizado por ptosis palpebral bilateral a predominio derecho y diplopía. Una semana más tarde agregó mialgias en ambas pantorrillas y debilidad muscular progresiva, a predominio derecho, que empeoraba con la actividad. El cuadro progresó a miembros superiores, desarrollando importante dificultad para deambular.

Al examen físico presentaba ptosis palpebral a predominio derecho con oftalmoplejía global, debilidad muscular generalizada a predominio proximal, normoreflexia osteotendinosa bilateral, con pruebas de fatigabilidad positivas. Se realizó prueba de piridostigmina que no fue concluyente. La prueba de enfriamiento sobre los párpados mediante la aplicación local de hielo fue positiva, encontrando apertura ocular tras dos minutos a la aplicación, con nueva ptosis luego de recuperar la temperatura en dicha región.

Se realizó un laboratorio completo para estudio de debilidad muscular que evidenció VES 3mm, glicemia 106 mg/dl, CPK 175 mUI/ml, TGO 27 mUI/ml, LDH 287 mUI/ml, calcemia 9,9 mg/dl, fosfatemia 3,2 mg/dl, magnesemia 2 mg/dl. Serologías VHB,VHC,VIH no reactivas, VDRL no reactivo, proteinograma por electroforesis sin alteraciones, TSH 1,87 uUI/ml, látex FR no reactivo, FAN no reactivo, anticuerpos antireceptor de acetilcolina (AChR) 0,11 nmol/L (VN:<0,3).

Se solicita además radiografía de tórax, RMN de cráneo y TAC de tórax sin particularidades. La electromiografía de los cuatro miembros con estimulación repetitiva evidenciaba un compromiso desmielinizante, segmentario y distal, con alteraciones de la velocidad de conducción motora, sin caídas de la amplitud de los potenciales de acción con la estimulación repetitiva. Punción lumbar con presión apertura normal, LCR con 2 elementos/mm3, glucorraquia 62 mg%, proteínas 0,4 gr/L. VDRL no reactivo.

El cuadro se interpretó como miastenia gravis generalizada seronegativa, comenzando tratamiento con piridostigmina 30 mg cada 4 horas. Por respuesta parcial se duplicó la dosis y se agregó prednisona 1 mg/Kg/día. Debido a la progresión del cuadro se decidió realizar plasmaféresis, con buena respuesta clínica.

Discusión

La enfermedad ha sido claramente reconocida desde hace años, con la primer descripción en 1672. Desde entonces fue curiosidad y estudio para muchos investigadores tanto su etiopatogenia como tratamiento.

Diversas formas de presentación de MG existen. En pacientes con miastenia ocular pura, cerca del 50% no presenta anticuerpos anti-AChR, sin embargo se han encontrado estos anticuerpos pero en concentraciones no detectables para las técnicas habituales de determinación. Zohu y col, no hallaron anticuerpos anti-MuSK en ningún paciente con MG ocular pura y anticuerpos anti-AChR negativo. Estos pacientes pueden evolucionar a enfermedad generalizada en el trascurso de semanas a meses, mientras que un 20% aproximadamente se presentan con síntomas exclusivamente oculares.

La MG generalizada seropositiva se caracteriza por la presencia de anticuerpos dirigidos contra el AChR, causando un defecto en la transmisión neuromuscular postsináptico que produce debilidad muscular y fatiga. Este es un anticuerpo IgG, el que se dirige a proteínas de superficie de la placa neuromuscular, lo cual fue comprobado con mejoría clínica de los pacientes tras la plasmaféresis, y su reproducción tras la inyección de estos anticuerpos a ratones. Dentro de su terapéutica se encuentran los inhibidores de la acetilcolinesterasa, drogas inmunosupresoras, plasmaféresis y timectomía, según el caso clínico en particular.

Lindstrom y col encontraron que en 13% de los pacientes con MG generalizada los anticuerpos anti-AChR no eran detectables. Otros estudios realizados posteriormente confirmaron la ausencia de estos anticuerpos, variando entre el 5% y el 30%, denominándose a esta entidad MG generalizada seronegativa. Aunque este término puede traer confusiones, ya que la evidencia experimental indica que otros factores humorales están vinculados en su patogenia, aun sin hallarse anticuerpos anti-AChR.

En estos pacientes con MG generalizada seronegativa también se demostró la presencia de IgG vinculada a su patogenia. Uno de los blancos para esta IgG es MuSK. MuSK es un receptor tirosina kinasa que presenta cuatro dominios extracelulares ricos en cisteína para unión a IgG, un dominio transmembrana y otro intracitoplasmático con actividad kinasa.