Introducción y objetivos
Los antipsicóticos atípicos presentan efectos de antagonismo dopaminérgico, bloqueo de autorreceptores presinápticos, disociación rápida de los receptores dopaminérgicos D2, bloqueo de los receptores serotoninérgicos 5HT2A y agonismo de los receptores 5HT1A. El efecto antidepresivo se debería a la actividad selectiva a nivel del sistema límbico. Algunos antipsicóticos, como la ziprasidona, inhiben la recaptación de la noradrenalina, serotonina o ambas, lo cual se asociaría con eficacia antidepresiva. En consecuencia, el empleo de antipsicóticos atípicos para el tratamiento de los síntomas depresivos no se limita a los pacientes con características psicóticas, sino que puede ser adecuado para tratar los trastornos depresivos sin síntomas psicóticos.
El perfil farmacológico del aripiprazol difiere del resto de los antipsicóticos. Se trata de un agonista parcial de los receptores D2 y 5HT1A y antagonista de los receptores 5HT2A. Excepto por la posibilidad de inducir acatisia, la droga es segura y bien tolerada. Su eficacia clínica se demostró en pacientes esquizofrénicos y con cuadros de manía aguda; además, la droga podría tener efectos antidepresivos. Estos efectos se relacionarían con la modulación de la neurotransmisión dopaminérgica y el efecto sobre el sistema serotoninérgico. En pacientes esquizofrénicos, se observó que el tratamiento con aripiprazol reduce significativamente la sintomatología depresiva. Asimismo, hay estudios abiertos efectuados en pacientes con depresión resistente al tratamiento o con depresión y síntomas de ansiedad en los que se observaron beneficios con la combinación de aripiprazol y antidepresivos. No obstante, debido a cuestiones metodológicas, no es posible obtener conclusiones definitivas.
El presente estudio se efectuó para evaluar la seguridad y eficacia del agregado de aripiprazol en pacientes tratados con mirtazapina. La mirtazapina antagoniza los receptores alfa2 adrenérgicos, 5HT2, 5HT3 e histaminérgicos H1; este efecto resulta en el aumento de la neurotransmisión serotonérgica, que puede potenciarse con el agregado de aripiprazol. Además, la mirtazapina reduce la acatisia inducida por los antipsicóticos; en este sentido, su combinación con aripiprazol podría resultar más favorable respecto de los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS). El objetivo del presente estudio fue evaluar la tolerabilidad y seguridad del tratamiento combinado con mirtazapina y aripiprazol. En segundo término, se evaluó la eficacia de este tratamiento en pacientes depresivos.
Pacientes y métodos
Participaron de este estudio, abierto y de 4 semanas de duración, 40 pacientes hospitalizados que cursaban un cuadro depresivo sin características psicóticas. Se comparó el tratamiento combinado con mirtazapina y aripiprazol con la monoterapia con mirtazapina. El diagnóstico de depresión se corroboró por la Structured Clinical Interview for DSM-IV (SCID). Para evaluar la gravedad de la depresión, se aplicó la Hamilton Depression rating Scale (HAMD). Se conformaron 2 grupos de pacientes; cada uno recibió uno de los esquemas terapéuticos mencionados. La inclusión en cada grupo se correspondió con el criterio del médico tratante. En ambos grupos, la dosis de mirtazapina se incrementó paulatinamente hasta llegar a 15 o 10 mg/día. En cuanto al aripiprazol, se administraron 15 mg/día desde el inicio del estudio. No se permitió el empleo concomitante de psicofármacos, excepto el de zopiclona en caso de insomnio, y de lorazepam, en caso de ansiedad o agitación. La presencia de depresión resistente al tratamiento se verificó por la evaluación psiquiátrica y de los antecedentes clínicos.
La gravedad de la depresión y la respuesta al tratamiento se evaluaron semanalmente mediante la HAMD. Los efectos adversos extrapiramidales se determinaron por la Barnes Akathisia Scale (BAS) y la Simpson Angus Scale (SAS). Además, todos los participantes fueron sometidos a una evaluación física semanal. Los efectos adversos referidos por los pacientes o verificados por el médico tratante se registraron en una escala de 1 a 4 según la gravedad. También se evaluaron los signos vitales, los parámetros de laboratorio y electrocardiográficos.
Resultados
Cada grupo estuvo integrado por 20 pacientes. Ninguno abandonó el tratamiento hasta la finalización del estudio. Se observó una proporción mayor de pacientes de sexo masculino y de episodios depresivos recurrentes en el grupo que recibió tratamiento combinado. Asimismo, en este grupo, en comparación con el grupo de monoterapia, hubo una mayor proporción de pacientes resistentes al tratamiento, con una edad de inicio de la enfermedad menor y que habían cursado un primer episodio depresivo más prolongado. No se observaron otras diferencias entre ambos grupos.
Transcurridas 4 semanas, el 55% de los pacientes había respondido a la monoterapia con mirtazapina, en tanto que el 60% había respondido al tratamiento combinado con aripiprazol. No se observaron diferencias significativas entre los grupos respecto de la respuesta al tratamiento y los índices de remisión. Los pacientes que recibieron monoterapia estuvieron internados durante más tiempo que los tratados con terapia combinada; no obstante, la diferencia entre los grupos no fue significativa. El análisis efectuado señala que ambas estrategias resultaron igualmente eficaces para reducir la sintomatología depresiva.
La duración media del tratamiento hasta la aparición de la respuesta fue similar entre ambos grupos. En el grupo que recibió monoterapia, el tiempo transcurrido hasta la respuesta fue significativamente más prolongado entre los pacientes con depresión resistente al tratamiento respecto de aquellos sin resistencia al tratamiento. En cambio, en el grupo de tratamiento combinado, no se observaron diferencias significativas según la presencia de resistencia al tratamiento. Se verificó una disminución significativa del uso de zopiclona o lorazepam durante las 4 semanas de tratamiento; los resultados fueron similares entre ambos grupos. La concentración de mirtazapina fue estable durante el tratamiento y no difirió significativamente entre los grupos.
En general, se observó un aumento significativo del peso corporal y del índice de masa corporal (IMC) en ambos grupos. No obstante, el agregado de aripiprazol se asoció con menor aumento ponderal en comparación con el producido entre los pacientes que recibieron monoterapia. No se produjeron efectos adversos extrapiramidales clínicamente relevantes. Tampoco se registraron cambios significativos en los signos vitales y en los parámetros de laboratorio y electrocardiográficos. Los resultados de la SAS indicaron que los pacientes que recibieron terapia combinada tuvieron menor probabilidad de presentar síntomas extrapiramidales durante las primeras 2 semanas de tratamiento. En cuanto a los resultados de la BAS, el puntaje fue bajo en ambos grupos. En conclusión, la monoterapia con mirtazapina y su administración combinada con aripiprazol resultaron bien toleradas.
Discusión
Al final del estudio, no se observaron diferencias significativas entre la monoterapia con mirtazapina o su administración combinada con aripiprazol respecto de la eficacia clínica. No obstante, entre los pacientes con depresión resistente al tratamiento que recibieron monoterapia se observó un comienzo de acción antidepresiva más tardío en comparación con aquellos sin depresión resistente. En cambio, en el grupo tratado con mirtazapina y aripiprazol no se verificó esta diferencia, lo cual sugiere que el agregado de aripiprazol aceleró la respuesta al tratamiento, especialmente entre los pacientes con depresión resistente. Este hallazgo tiene relevancia clínica, dado que el momento de aparición de respuesta antidepresiva es importante, especialmente en caso de ideación suicida.
Estos resultados, que coinciden con lo hallado en estudios anteriores, sugieren que el tratamiento combinado con mirtazapina y aripiprazol sería beneficioso, principalmente para los pacientes con depresión resistente al tratamiento. Es decir, el agregado de aripiprazol al tratamiento con un antidepresivo serotoninérgico, como los ISRS o la mirtazapina, se asocia con mejoría sintomática más rápida en los pacientes con depresión resistente al tratamiento.
Cabe destacar que la combinación entre el aripiprazol y la mirtazapina fue adecuadamente tolerada por los pacientes depresivos. El aumento ponderal generalmente observado con la administración de mirtazapina disminuyó con la combinación con aripiprazol. El grupo que recibió tratamiento combinado presentó un aumento ponderal leve, lo que se corresponde con lo informado en estudios anteriores. El aripiprazol también resultó seguro y bien tolerado respecto de los parámetros de laboratorio, los signos vitales y electrocardiográficos, lo que también se observó en estudios previos.
Otro hallazgo importante fue la ausencia de síntomas extrapiramidales y el índice bajo de acatisia observado entre los pacientes que recibieron tratamiento combinado. Se postula que los pacientes que presentan depresión o aquellos con trastorno bipolar que cursan episodios de manía son más propensos a presentar acatisia durante el tratamiento con aripiprazol respecto de los pacientes esquizofrénicos. No obstante, a diferencia de lo observado con la combinación de aripiprazol y un ISRS, la asociación de aripiprazol y la mirtazapina no aumenta el riesgo de acatisia; otros estudios también registraron este resultado. Por lo tanto, la administración concomitante de mirtazapina en caso de acatisia inducida por antipsicóticos sería eficaz. El agregado de aripiprazol no afectó los niveles de mirtazapina, lo que indica que ninguna de las drogas tiene interacciones farmacocinéticas importantes con otras drogas metabolizadas por las isoenzimas del sistema citocromo P450.
Conclusión
La monoterapia con mirtazapina y la terapia combinada con mirtazapina y aripiprazol resultaron igualmente eficaces en el tratamiento de los pacientes depresivos sin síntomas psicóticos. Aparentemente, el agregado de aripiprazol acelera el comienzo del efecto antidepresivo en pacientes con depresión resistente al tratamiento. Además, la terapia combinada resultó segura y bien tolerada. El agregado de aripiprazol durante el tratamiento con mirtazapina se asociaría con reducción significativa del IMC. Asimismo, la mirtazapina tendría un efecto favorable respecto de la acatisia, relevante entre los pacientes tratados con aripiprazol. Son necesarios estudios adicionales al respecto, concluyen los autores.