Riesgo de anomalías vasculares en el Síndrome de Down

Resultados

De los 7354 pacientes con anomalías vasculares hallados en la base de datos, dos tenían además SD; el número esperado de casos fue de 9.2. De éstos, uno padecía una malformación linfática orbital derecha y el otro una en miembro inferior. El IC 95% para 2 pacientes con SD en esta población con anomalías congénitas fue de 1/1245 a 1/270.000. Dado que la prevalencia del SD (1/800) está fuera de este IC, el riesgo de SD en pacientes con anomalías vasculares fue diferente al de la población general.

De los 693 pacientes con SD analizados, 6 presentaban una anomalía vascular. El número esperado era de 28,8, dando un 80% de riesgo reducido. Cuatro pacientes presentaban un hemangioma pequeño. Dos pacientes tenían una malformación linfática: uno envolviendo la glándula parótida y el otro en la extremidad inferior. El IC 95% para los 6 pacientes con anomalías vasculares en la población con SD fue 1/62 a 1/588. Dado que la prevalencia de anomalías vasculares (1/22) está fuera del IC, el riesgo de anomalías vasculares en pacientes con SD fue diferente al riesgo para la población general.

Discusión

Este estudio mostró que las anomalías vasculares (hemangiomas y malformaciones vasculares) son menos frecuentes en pacientes con SD que en la población general. Aunque estas lesiones son similares en apariencia, difieren en su patogénesis y comportamiento. El hemangioma comienza a crecer luego del nacimiento, es angiogénesis dependiente y presenta proliferación endotelial y expresión del Factor de Cecimiento Fibroblástico (FCF) y del Factor de Crecimiento Endotelial Vascular (FCEV). En contraste, las malformaciones vasculares son errores en la vasculogénesis presentes al nacimiento, crecen proporcionalmente con el paciente y tienen canales anómalos con endotelio quiescente.

Si una proporción elevada de un gen en una región crítica del cromosoma 21 es responsable de reducir el riesgo de anomalías vasculares en esta población, el gen candidato tendría el potencial de modular tanto la angiogénesis como la vasculogénesis. De los genes identificados en el cromosoma 21 sólo el COL18A1 (codificador del colágeno XVIII/endostatina), DYRK1A y la región candidata 1 de SD (DSCR1) son conocidos por afectar la angiogénesis.

Aunque los efectos antiangiogénicos de la endostatina están bien establecidos, su mecanismo de acción es poco claro. Las evidencias sugieren que la endostatina inhibiría la expresión del FCEV, afectando su acción sobre células tumorales. Debido a sus efectos inhibitorios sobre el FCEV y en el crecimiento tumoral, los niveles elevados de endostatina podrían dar cuenta de la baja tasa de tumores sólidos en pacientes con SD.

Por otra parte, los genes DYRK1A y DSCR1, cuya expresión está aumentada en pacientes con SD, también podrían reducir el riesgo de tumores y anomalías vasculares en esta población. Estos mediadores actúan en forma sinérgica para suprimir la desfosforilación y translocación nuclear del Factor Nuclear de Células T activadas (FNTA) mediado por calcineurina, paso regulatorio importante para la expresión del FCEV.

 Los autores consideran que la sobreexpresión de estos genes en el SD inhibe la translocación del FNTA, disminuye la expresión del FCEV controlando la proliferación endotelial y suprime el crecimiento de tumores dependientes de este factor, incluyendo los hemangiomas.

Además de estimular el crecimiento tumoral, el FCEV jugaría un rol en la patogénesis de las malformaciones vasculares. El uso de FCEV exógeno o la modificación de su ADN o ARN  durante la vasculogénesis induce el crecimiento de vasos supernumerarios y aumenta la fusión vascular; cuanto más precoz esta situación más severa es la malformación vascular. Además, la infusión de FCEV puede producir malformación venosa localizada, proceso que ocurre casi exclusivamente durante el desarrollo embrionario.

Es concebible que una mutación somática con expresión aumentada del FCEV mejore la afinidad ligando/receptor o la activación de receptores del FCEV durante la vasculogénesis temprana pudiendo resultar en una malformación vascular. En pacientes con SD la expresión aumentada de endostatina, DSCR1 o DYRK1A podría suprimir los elevados niveles titulares de FCEV en las células mutadas durante el periodo crítico de desarrollo previniendo la formación de anomalías vasculares.

Aunque la sobreexpresión de estos inhibidores puede suprimir la formación vascular anormal, el producto génico aumentado de estos antagonistas del FCEV pueden causar anomalías cardíacas y de grandes arterias asociadas con el SD. La elevada expresión del colágeno XVIII/endostatina está presente en las células cardíacas y en las estructuras derivadas durante su desarrollo temprano. Esto podría impactar de forma negativa sobre la transformación celular del tejido cardíaco, migración y diferenciación, resultando en un defecto cardíaco.

Es también probable que los altos niveles de expresión del DSCR1 y del DYRK1A favorezcan el desarrollo cardíaco anormal y de grandes vasos en pacientes con SD. Sus efectos inhibitorios combinados en la translocación nuclear del FNTA podrían suprimir la expresión del FCEV durante la vasculogénesis/cardiogénesis temprana. Numerosos estudios confirman que el desarrollo cardíaco y vascular normal dependen de la estrecha regulación del FCEV. Anomalías en el corazón y grandes vasos han sido observadas en animales, asociadas con expresión aumentada de estos genes y con disminución del FCEV. Además, la translocación del FNTA para la inducción del FCEV es un paso crítico en el desarrollo de las válvulas cardíacas.