Tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadios I y II

1) Para los pacientes con CPCNP en estadios I y II y sin contraindicación médica para una intervención quirúrgica, la resección es recomendada. Grado de recomendación, 1A.

2) Para los pacientes con CPCNP en estadios I y II, es recomendable que sean evaluados por un cirujano torácico oncólogo con una parte prominente de su práctica enfocada en el cáncer de pulmón, aún si los pacientes son considerados para terapias no quirúrgicas, tales como la ablación percutánea o la terapia de radiación corporal estereotáxica (TRCE). Grado de recomendación, 1B.

El Lung Cancer Study Group [3] reportó en 1995 los resultados de un ensayo prospectivo y randomizado comparando la resección limitada con la lobectomía en pacientes con cánceres periféricos de pulmón T1. En ese estudio, los pacientes tratados con resección limitada tuvieron un aumento de 3 veces más recurrencias locales, un 75% de aumento en la recidiva combinada local y a distancia y un 50% de aumento en la tasa de muerte por cáncer. No hubo diferencias en la mortalidad operatoria entre ambos grupos aunque hubo una tasa más alta de insuficiencia respiratoria postoperatoria requiriendo apoyo ventilatorio en el grupo de lobectomía.

La mayoría de los médicos que tratan el cáncer de pulmón están de acuerdo en que la resección quirúrgica completa del cáncer en estadio I ofrece la mejor posibilidad de curación.  Aún surgen dudas en la relación costo-beneficio entre la lobectomía y las resecciones menores (segmentectomía o resección en cuña) en grupos seleccionados de pacientes con cáncer en estadio I. Un grupo de pacientes en quienes se aboga por la resección limitada incluye a aquellos con pobre función pulmonar. Linden y col. [4] reportaron el resultado de la resección en 100 pacientes con pobre función respiratoria (FEV1 preoperatoria < 35%  de lo pronosticado). No hubo muertes operatorias (30 días) en 14 pacientes tratados con lobectomía por abordaje mediante toracotomía (n = 10) o videoasistida (n = 4). Un pequeño estudio de casos controlados realizado por Martin-Ucar y col. [5] comparó pacientes con CPCNP en estadio I con una FEV1 preoperatoria < 40% de lo pronosticado, ya sea mediante resección segmentaria o lobectomía anatómica. En este reporte de 34 pacientes [5] hubo idéntica mortalidad hospitalaria (5,9%) para los 2 tipos de resección. A diferencia del estudio del Lung Cancer Study Group, no hubo diferencia significativa en la recidiva local o en la sobrevida global cuando se comparó la resección segmentaria con la lobectomía. Este ensayo sorprendentemente mostró una incidencia aumentada de la recidiva local en el grupo de lobectomía y sólo recidiva a distancia en el de la segmentectomía, poniendo en duda la validez global de los hallazgos.

En una gran revisión retrospectiva en Japón, Watanabe y col. [6], analizaron los datos de 3.270 pacientes consecutivos con cáncer pulmonar primario tratados con resección entre enero de 1987 y diciembre de 2002. Los autores compararon los resultados entre 1.615 pacientes tratados en un período temprano (desde 1987 hasta 1996) con 1.655 pacientes tratados en un período posterior (entre 1997 y 2002). Reportaron tasas de mortalidad  a 30 días (0,5%) e intrahospitalaria (0,8%) muy bajas, en pacientes tratados con resección quirúrgica por cáncer de pulmón entre 1997 y 2002. No vieron una diferencia significativa entre la mortalidad a 30 días (0,3% vs. 0,3%) o intrahospitalaria (1,3% vs. 0,9%) entre las resecciones menores y la lobectomía. Como era de esperar, hubo un aumento significativo de la mortalidad a 30 días (3,1%) e intrahospitalaria (5,9%) en los pacientes tratados con neumonectomía.

En una revisión retrospectiva de 1.137 pacientes tratados quirúrgicamente por cáncer de pulmón, Jackevicius y col. [7], reportaron resultados de 42 pacientes tratados con resección limitada (segmentectomía o en cuña) entre 1980 y 1997. La tasa actual global de sobrevida a 5 años fue un desalentador 29%. Los autores hallaron la mejor sobrevida entre los pacientes con cánceres T1N0 tratados con resección quirúrgica sola, con una sobrevida media de 45,7 meses. No encontraron beneficio en la sobrevida con la radioterapia adyuvante en los pacientes con estadios I y II. No sorprendentemente, los pacientes N2 con estadio IIIA tuvieron por lejos la peor sobrevida, con una media de sólo 9 meses. Los autores concluyeron en que la resección limitada debería ser realizada solamente en el cáncer de pulmón T1-2N0. No hay un rol para la resección limitada en los pacientes con enfermedad N1 o N2 conocida.

Tsubota y col. [8], reportaron los resultados tempranos de un ensayo prospectivo multicéntrico de resección quirúrgica limitada en tumores periféricos < 2 cm de diámetro. Los investigadores excluyeron a los pacientes con enfermedad N1 o N2 identificada por biopsia por congelación. No hubo muertes perioperatorias en 55 pacientes tratados con segmentectomía y la tasa global de sobrevida a 5 años fue del 85%. La tasa de recidiva local fue del 4%.

Landreanau y col. [9], analizaron los resultados de una serie de pacientes con estadio IA periférico (T1N0M0) tratados con lobectomía abierta (n = 117), resección en cuña abierta (n = 42) o resección videoasistida (n = 60), entre enero de 1989 y julio de 1994. Las complicaciones postoperatorias ocurrieron en el 16% de los pacientes cometidos a resección en cuña videoasistida en contraste con el 28% de los pacientes con resección en cuña abierta y el 31% de los pacientes con lobectomía abierta. En tanto que no hubo diferencia significativa en la sobrevida global entre los pacientes tratados con resección en cuña videoasistida en comparación con la lobectomía abierta, hubo una disminución significativa en la sobrevida global para los pacientes tratados mediante resección en cuña abierta. Hubo una tendencia hacia el aumento en la recidiva local en los grupos de resección en cuña (19%) en comparación con el grupo de lobectomía abierta (9%), aunque esta diferencia no fue estadísticamente significativa. La sobrevida actuarial a 5 años en los grupos con resección en cuña (abierta y videoasistida) fue del 48% vs. el 67% en el grupo de lobectomía abierta. Todos los pacientes en el análisis tenía tumores T1 (< 3 cm) localizados en el tercio más externo del pulmón sin evidencia de extensión endobronquial y tuvieron márgenes pobres en la biopsia por congelación  y estadificación ganglionar mediastinal e hiliar intraoperatoria.

Fernando y col. [10], reportaron en un estudio multicéntrico retrospectivo, los resultados de 291 pacientes con estadio IA (T1N0) tratados con resección sublobar (n = 124) o lobar (n = 167). Se uso braquiterapia en el 48% (n = 60) de los casos de resección sublobar. La braquiterapia disminuyó la tasa de recidiva local en este grupo del 17% (11 de 64 pacientes) al 3,3% (2 de 60 pacientes). No hubo diferencia en la sobrevida entre la resección sublobar y lobar en los tumores < 2 cm de diámetro. En contraste, la sobrevida promedio fue significativamente mejor para los pacientes con tumores más grandes (2 a 3 cm) en el grupo con resección lobar (70 meses) que para pacientes similares tratados con resección sublobar (44,7 meses).

Birdas y col. [11], revisaron retrospectivamente los resultados en 167 pacientes con cáncer en estadio IB tratados con lobectomía (n = 126) o resección sublobar (n = 41) con braquiterapia con I125 sobre la línea de sutura mecánica. La tasa de recidiva local fue similar entre los grupos sublobar con braquiterapia (4,8%) y el grupo de lobectomía (3,4%). A los 4 años, la sobrevida libre de enfermedad fue equivalente para los pacientes con resección sublobar (43,0%) y con lobectomía (42,8%). La sobrevida global no difirió en los pacientes con resección sublobar (54,1%; media 50,2 meses) y lobectomía (51,8%; media 56,9 meses; p = 0.38).

En la actualidad, el American College of Surgeons Oncology Group (ACOSOG) está conduciendo un ensayo clínico de fase 3 (ACOSOG Z4032) diseñado para determinar si la adición de braquiterapia con I125 a la resección sublobar mejora el control local en los pacientes con CPCNP en estadio I en comparación con la resección sublobar sola. Los pacientes elegibles deben ser considerados como con alto riesgo para la terapia quirúrgica estándar (lobectomía) basado en criterios bien definidos incluyendo función pulmonar disminuida y otros factores de comorbilidad.

3) En pacientes con CPCNP en estadios I y II que son médicamente aptos para la resección quirúrgica convencional, la lobectomía o una resección mayor están recomendadas más que las resecciones sublobares (cuña o segmentectomía). Grado de recomendación, 1A.

4) En pacientes con CPCNP en estadio I que pueden tolerar una intervención quirúrgica pero no una resección lobar o mayor debido a enfermedad comórbida o disminución de la función pulmonar, la resección sublobar está recomendada sobre las intervenciones no quirúrgicas. Grado de recomendación 1B.

A medida que los cirujanos torácicos han ganado mayor experiencia con las técnicas videoasistidas, las mismas han sido aplicadas en una cantidad en aumento de centros para la realización de resecciones pulmonares anatómicas (lobectomía y segmentectomía) en pacientes con CPCNP en estadio clínico I [12]. Los datos de una serie exploratoria temprana [13] han encontrado que la resección mediante cirugía torácica videoasistida (CTVA) es segura y con tasas de complicación similares a las de la lobectomía abierta. Más recientemente, grandes series [14] han reportado seguimiento a largo plazo confirmando que la lobectomía por CTVA puede alcanzar tasas similares a aquellas realizadas por vía toracotómica.

5) En pacientes con CPCNP en estadio I que son considerados como candidatos apropiados para la resección pulmonar anatómica toracoscópica (lobectomía o segmentectomía), el uso de la CTVA por cirujanos experimentados en esas técnicas es una alternativa aceptable a la toracotomía abierta. Grado de recomendación, 1B

La extensión de la evaluación de los ganglios linfáticos durante la resección quirúrgica en pacientes con CPCNP en estadios I y II continúa siendo materia de debate. La práctica clínica varía desde la inspección visual solamente, hasta la linfadenectomía radical. Las dudas siguen relacionadas con la extensión de la remoción de ganglios linfáticos (muestreo vs. disección) o el número mínimo de estaciones linfáticas o ganglios muestreados.

Dos ensayos randomizados [15,16] no han hallado diferencias en la sobrevida global en los pacientes sometidos a linfadenectomía en comparación con aquellos sometidos a muestreo de ganglios linfáticos al momento de la resección de una CPCNP. En contraste, un tercer ensayo randomizado realizado por Wu y col. [17], encontró mejor sobrevida para los pacientes con estadio clínico i a III que fueron sometidos a resección con disección de los ganglios linfáticos mediastinales en relación con los muestreos.

La Cochrane Colaboration revisó 11 ensayos randomizados con un total de 1.910 pacientes que fueron sometidos a tratamiento para cáncer de pulmón en estadio temprano (I a IIIA). De un análisis en conjunto de 3 ensayos, se reportó que la sobrevida a 4 años fue superior en los pacientes sometidos a resección y disección ganglionar linfática mediastinal completa comparado con aquellos sometidos a resección y muestreo ganglionar linfático, con una tasa de riesgo estimada de 0.78 (95% intervalo de confianza, 0,65 a 0,93; p = 0,005) [18].

Los datos de un ensayo prospectivo, randomizado y multicéntrico [19], conducido por la ACOSOG han sido reportados. Este ensayo fue diseñado para determinar si la sobrevida después de la resección pulmonar era impactada por la disección de los ganglios linfáticos versus el muestreo de los mismos (ACOSOG Z0030). El análisis preliminar no ha hallado diferencia en la mortalidad operatoria basado en el procedimiento sobre los ganglios linfáticos. La disección de los ganglios linfáticos se asoció con mayor tiempo operatorio y mayor volumen del drenaje postoperatorio por los tubos dejados en el tórax. Sin embargo, la estadía en el hospital no difirió entre los 2 abordajes quirúrgicos (estadía media, 6 días). Tanto la disección como el muestreo de los ganglios linfáticos son procedimientos seguros y brindan información crítica de estadificación que influenciará las recomendaciones en relación con la terapia adyuvante postoperatoria. En la actualidad, hay insuficiente información para recomendar una técnica como superior.

6) En pacientes con CPCNP en estadios I y II, es recomendable realizar intraoperatoriamente el muestreo o la disección ganglionar linfática mediastinal sistemática para una adecuada estadificación anatomopatológica. Grado de recomendación, 1B.

No se han reportado ensayos randomizados comparando la lobectomía en manguito o lobectomía broncoplástica (sleeve lobectomy) con la neumonectomía, en la literatura. Los datos disponibles consisten en revisiones retrospectivas de los resultados en pacientes tratados con lobectomía en manguito comparados con sujetos control apareados o no apareados tratados con neumonectomía. Por ejemplo, Suen y col. [20] reportaron una serie de 58 pacientes con CPCNP tratados con lobectomía en manguito o neumonectomía.

Después de la lobectomía en manguito, la mortalidad operatoria fue del 5,2% y la tasa global de sobrevida a 5 años del 37,5%. Para los pacientes tratados con neumonectomía, la tasa de mortalidad operatoria fue del 4,9% y la de sobrevida global a 5 años del 35,8%.

7) Para pacientes con CPCNP central o localmente avanzado en quienes es posible realizar una resección completa con cualquier técnica, la lobectomía en manguito es recomendada sobre la neumonectomía. Grado de recomendación, 1B.

8) Para pacientes con metástasis ganglionares linfáticas N1 (estadio II de CPCNP) en quienes puede realizarse una resección completa con cualquier técnica, la lobectomía en manguito es recomendada sobre la neumonectomía. Grado de recomendación, 1B.

Quimioterapia adyuvante
A pesar de la resección completa, muchos pacientes con estadios I y II del CPCNP experimentan recidivas. La mayoría de ellas son a distancia y los estudios han evaluado el papel de la quimioterapia postoperatoria. Aunque la mayoría de los ensayos randomizados han incluido un rango de estadios quirúrgicos, hay datos suficientes para hacer recomendaciones sobre el uso de la quimioterapia adyuvante en el CPNCN en estadios I y II. Varias revisiones excelentes [21,22,23] sobre este tópico están disponibles.

Para los pacientes con resección completa en CPCNP en estadio IA, la quimioterapia postoperatoria no es recomendada. Hay muy pocos datos disponibles sobre este subconjunto de pacientes debido a que la mayoría de los ensayos randomizados de adyuvancia han excluido a los pacientes con enfermedad en estadio IA. Del meta-análisis evaluando al cisplatino como adyuvante en el pulmón [24] surge que no se obtuvo beneficio con la quimioterapia adyuvante postoperatoria basada en cisplatino entre 347 pacientes con CPCNP en estadio IA.

Para los pacientes con CPCNP en estadio IB, la mayoría de los estudios recientes [25,26,27] no han hallado beneficios estadísticamente significativos para este subconjunto de pacientes. Un estudio [28] ha reportado beneficios, aunque los resultados fueron tan diferentes de los otros ensayos como para poner en tela de juicio la validez de sus hallazgos. El meta-análisis evaluando el cisplatino adyuvante en pulmón [24] halló una tendencia hacia la mejora en la sobrevida en 1.371 pacientes en estadio IB randomizados para quimioterapia postoperatoria basada en cisplatino sobre la cirugía solamente, con una reducción del 8% en el riesgo de muerte asociada con la quimioterapia, pero esta diferencia no fue estadísticamente significativa. Los investigadores del Cancer and Leukemia Group B condujeron un análisis exploratorio sobre la efectividad de la quimioterapia adyuvante con paclitaxel/carboplatino en aquellos pacientes con tumores primarios > 4 cm. En ese análisis [27]  hubo un beneficio estadísticamente significativo para los pacientes con estadio IB.

Estudios realizados en Japón han evaluado el uso de uracilo/tegafur oral (UFT) como terapia adyuvante de la cirugía en CPCNP es estadio temprano. El UFT, una fluoropirimidina, es un agente oral bien tolerado. Los resultados de ese ensayo randomizado de adyuvancia han sido mixtos. El estadio aislado más grande [28] randomizó a pacientes con adenocarcinoma en estadio I completamente resecado para UFT por 2 años o sin terapia postoperatoria. Con un seguimiento medio de > 6 años, las tasas de sobrevida a 5 años fueron del 88% en el grupo UFT y del 85% en el grupo control (p = 0,047). El análisis de subconjunto halló que el beneficio fue mayor en los pacientes T2N0 con estadio IB. Una preocupación fue la falta de beneficio para la sobrevida libre de enfermedad [29]. Un meta-análisis [30] sobre la efectividad del UFT adyuvante ha sido realizado. Incluyó resultados de 2.003 pacientes y comparó los resultados del UFT adyuvante como único agente versus la cirugía sola. El UFT se asoció con una mejora significativa en la sobrevida global (tasa de riesgo, 0,74; intervalo de confianza, 0,61 a 0,88; p = 0,001) [30]. No hay datos confirmatorios sobre el uso del UFT adyuvante oral fuera de Japón. Aunque los resultados son alentadores, el UFT u otra fluoropirimidina oral no pueden ser recomendados como terapia adyuvante en el momento actual.

Los datos para el uso de la quimioterapia adyuvante basada en cisplatino en CPCNP en estadio II son fuertes. Los estudios del Internacional Adjuvant Lung Trial, National Cancer Institute of Canada JBR.10, y de la Adjuvant Navelbine Internacional Trialist Association encontraron beneficios significativos para el uso de la quimioterapia adyuvante en la población general estudiada con CPCNP, así como en el subconjunto de pacientes con estadio II [31]. El meta-análisis de evaluación del cisplatino adyuvante en pulmón [24] en un subconjunto de 1.616 pacientes con estadio II encontró una reducción del 27% en el riesgo de muerte (tasa de riesgo, 0,83; 95% intervalo de confianza, 073 a 0,95).

9) Para pacientes con CPCNP en estadio IA completamente resecado, el uso de quimioterapia adyuvante no está recomendado en forma rutinaria, fuera del escenario de un ensayo clínico. Grado de recomendación, 1A.

10) Para pacientes con CPCNP en estadio IB completamente resecado, el uso de quimioterapia adyuvante no está recomendado para uso rutinario. Grado de recomendación, 1B.

11) Para pacientes con CPCNP en estadio II completamente resecado y buen estado clínico, el uso de quimioterapia adyuvante basada en platinum está recomendado. Grado de recomendación, 1ª.

Radioterapia definitiva para CPCNP en estadios I y II
Mientras la cirugía es el tratamiento preferido para el cáncer de pulmón en estadio temprano, para aquellos pacientes que no son candidatos para la misma debido a condiciones de comorbilidad (“médicamente inoperables”) o que rechazan la cirugía, la experiencia ha demostrado generalmente que la radioterapia es efectiva para obtener el control local, con algunas sobrevidas a largo plazo. Los datos sugieren que los pacientes médicamente inoperables aún mueren principalmente por el cáncer pulmonar a pesar de sus otros problemas médicos, por lo que el tratamiento del tumor está justificado como oposición a los cuidados paliativos. Qiao y col. [32] revisaron 18 artículos entre 1988 y 2000. La recidiva local fue el modo predominante de fracaso y ocurrió con una tasa media del 40%. La sobrevida media en esos estudios fue de 18 a 33 meses.

La terapia acelerada (54 Gy en 12 días) fue superior a la radioterapia convencional (60 Gy en 6 semanas) en un estudio randomizado de fase III sobre la terapia continua acelerada hiperfraccionada conducido en el Reino Unido [33]. Un subconjunto de 169 pacientes con CPCNP en estadio I/II fueron incluidos. La sobrevida a 4 años fue mejorada significativamente con la radioterapia continua acelerada hiperfraccionada (18% vs. 12%).

Más recientemente, los oncólogos radioterapeutas han administrado radioterapia en dosis más grandes, menos fracciones y campos más pequeños primero con las terapia conformales tridimensionales y más recientemente con el uso de TRCE, con series relativamente grandes reportadas desde Japón y series más pequeñas de los Estados Unidos [34,35]. Onishi y col. [34], señalaron tasa de recidiva del 14,5% (9,7% para tumores T1 y 20,0% para tumores T2) durante el seguimiento alejado (mediana, 24 meses). En una serie de 70 pacientes, Timmerman y col. [35], notaron excesiva toxicidad cuando trataron tumores centrales, pero reportaron 2 años libres de toxicidad excesiva en el 83% de los pacientes con tumores pulmonares periféricos. Una tasa mayor de respuesta del 60% fue reportada. La tasa estimada de control local por Kaplan-Meier a 2 años fue del 95%. Se aguardan los datos del ensayo del Radiation Therapy Group 0236, un ensayo de fase II de TRCE en el tratamiento de pacientes inoperables con estadios I y II de CPCNP, que alcanzó recientemente las metas devengadas y cerró.

12) Para pacientes con CPCNP en estadio I o II que no son candidatos para la cirugía (“médicamente inoperables”), o que rechazan la cirugía, la radioterapia fraccionada con intención curativa está recomendada. Grado de recomendación, 1B.

Radioterapia adyuvante (postoperatoria) para CPCNP en estadio I y II
La radioterapia postoperatoria después de la resección completa de un CPCNP en estadio I o II ha sido propuesta con la meta de disminuir las tasas re recidiva local y mejorar la sobrevida a largo plazo. La Cochrane Collaboration ha actualizado recientemente su bien conocido meta-análisis sobre radioterapia postoperatoria [36]. El meta-análisis actual se basó en los resultados de 10 ensayos randomizados controlados y 2.232 pacientes. Continua existiendo evidencia de que la radioterapia postoperatoria se asocia con una disminución en la sobrevida para los pacientes con estadio I (N0) y estadio II (N1) de CPCNP. Los críticos han señalado que el meta-análisis incluye un número de estudios viejos que usaron métodos de radioterapia que se saben que son inferiores a los estándares actuales.

Analizando datos similares para pacientes con CPCNP en estadio II y III, el Cancer Care Ontario halló que la radioterapia postoperatoria fue “principalmente en detrimento para la sobrevida en pacientes con CPCNP en estadio II”, mientras que no se vio detrimento o beneficio para la radioterapia postoperatoria administrada a pacientes con CPCNP completamente resecado en estadio III [37].

13) Para pacientes con CPCNP completamente resecado en estadio IA o IB, la radioterapia postoperatoria se asocia con un disminución en la sobrevida y no está recomendada. Grado de recomendación, 1B.

14) Para pacientes con CPCNP completamente resecado en estadio II, la radioterapia postoperatoria disminuye la recidiva local pero no se ha visto un claro beneficio en la sobrevida; por lo tanto, la radioterapia postoperatoria no está recomendada. Grado de recomendación, 1B.