Seguridad y eficacia del complejo de hidróxido de hierro (III) y polimaltosa

Deficiencia de hierro

El hombre y la mujer promedio tienen, respectivamente, 2 100 mg y 1 350 mg de hierro circulante. Además del hierro presente en los eritrocitos, este elemento se encuentra en depósito (ferritina y hemosiderina) y sólo 200 mg a 400 mg en mioglobina y otras enzimas.

La dieta promedio general suele contener 10 mg a 15 mg de hierro, del cual el 10% es absorbido. Por exfoliación de células cutáneas o mucosas y en las menstruaciones se pierde 1 mg/d y un promedio de 0.7 mg/d, respectivamente. En general, la absorción y pérdida de hierro se equilibran en 1 mg/d.

La anemia ferropénica (AF) puede afectar el desarrollo psicomotor en lactantes y niños pequeños, con efectos en la función cognitiva. Durante el embarazo, la anemia ha sido asociada con aumento de la frecuencia de bajo peso al nacer, nacimientos prematuros y mortalidad perinatal. Los niños pequeños de países en desarrollo, las mujeres jóvenes al inicio de la etapa fértil y las mujeres embarazadas son los 3 grupos más susceptibles de presentar AN; en estas últimas, el requerimiento de hierro aumenta de 0.8 a 7.5 mg/d. La AF responde rápidamente a la terapia con hierro por vía oral. Se encuentran disponibles varias preparaciones de sales de hierro, las cuales son eficaces, económicas; además tienen un perfil de efectos colaterales establecido: pueden causar náuseas, vómitos, dolores abdominales, constipación o diarrea. Si bien la administración con las comidas mejora la tolerabilidad, reduce la biodisponibilidad. Además, puede aparecer toxicidad en caso de sobredosis, lo que se asocia con un número de muertes anuales en los EE.UU., en general en niños.

El sulfato ferroso (SF) es altamente tóxico, interactúa con las comidas y otros fármacos y causa efectos colaterales gastrointestinales (GI) en hasta el 40% de los pacientes.
El complejo de hidróxido de hierro (III) y polimaltosa (IPC [iron-polymaltose complex]) ha sido formulado para conferir un tratamiento de hierro por vía oral efectivo y bien tolerado.

Composición química del IPC

El IPC Hw 6 400 es un complejo macromolecular en que el oxihidróxido férrico polinuclear forma un conjunto con grupos polisacáridos. Su peso molecular es 52 300 Dalton, muy hidrosoluble en un amplio intervalo de pH (1-14) y, a diferencia de las sales férricas, no precipita en medios alcalinos; asimismo, a diferencia de otros IPC, es hidrosoluble a temperatura ambiente y no precipita con el agregado de ácido clorhídrico. Tampoco reacciona in vitro a pH de 3 a 8 con agentes quelantes de los alimentos (ácido fítico) o drogas con grupos fenólicos (tetraciclina). El IPC tiene un potencial de reducción de -332 mV, lo que asegura que no se reduzca en líquidos biológicos y, por lo tanto, que no cause estrés oxidativo.

Toxicología

En comparación con las sales ferrosas, el IPC no es tóxico en ratones y ratas con valores de DL50 > 10 veces más altos que los de SF. En estudios a largo plazo realizados en perros, las dosis de hasta 270 mg hierro/d durante 52 semanas no tuvieron efectos orgánicos.

Información clínica

Farmacodinamia y farmacocinética
El perfil farmacocinético del hierro del IPC difiere del de las sales ferrosas. Tanto en ratas como en seres humanos, sólo un leve incremento en la concentración sérica de hierro se registra en las primeras 6 horas; en ratas, las concentraciones séricas de hierro aumentan posteriormente en forma continua, con un máximo luego de 24 horas. Sin embargo, después de 2 a 3 semanas de la aplicación, la incorporación del hierro en los eritrocitos no difiere de lo observado con las sales de hierro.
El IPC parece diferenciarse de las demás preparaciones de hierro en que la absorción aumenta en presencia de alimentos.

Interacciones farmacológicas
La administración de IPC no parece reducir en forma significativa la biodisponibilidad de tetraciclina. Dos investigadores emplearon IPC marcado con Fe para evaluar los efectos de los alimentos sobre la absorción de hierro y hallaron que en sujetos con AF o sin ella, la administración concomitante de jugo de naranja (que aumenta la absorción de hierro) fue beneficiosa. También demostraron que la captación de hierro aumentó cuando el IPC se administró con alimentos en pacientes anémicos, mientras que en sujetos sanos, ésta fue mayor en condiciones de ayuno.

Los estudios efectuados en ratas mostraron que la absorción de IPC marcado con Fe no resulta significativamente afectada por la presencia de hidróxido de aluminio, tetraciclina, salicilato, sulfasalazina, carbonato de calcio, acetato de calcio, calcio/fosfato/vitamina D, D-penicilamina y paracetamol.

El IPC no presenta interacción significativa con alimentos o drogas, excepto el ácido ascórbico, que muestra una tendencia a aumentar la absorción de hierro con reducción de Fe (III) a Fe++ a pH > 3. No se han informado reacciones con agentes quelantes de hierro, como compuestos fenólicos.

Estudios clínicos
Tuomainen y colaboradores realizaron un estudio controlado con placebo en 48 hombres con ferritina sérica < 30 µg/l, asignados al azar a IPC (con 200 mg de hierro) más placebo semejante a FeSO4, FeSO4 microencapsulado (180 mg de hierro) más placebo e IPC o ambos placebos. A los 6 meses, las concentraciones de ferritina sérica aumentaron 2.2 veces en el grupo FeSO4 y 1.3 veces en el grupo IPC (p < 0.001). La ferritina eritrocitaria –un mejor marcador de los depósitos de hierro– se incrementó en forma similar con ambos tratamientos. La hemoglobina (Hb) también aumentó en ambos grupos.

Mackintosh y Jacobs evaluaron 46 individuos dadores de sangre, de los cuales 23 presentaban bajos depósitos de hierro (ferritina < 20 µg/l) pero Hb > 13.5 g/dl. Ambos grupos fueron aleatorizados para recibir 100 mg de IPC o placebo 2 veces/d. Luego de 8 semanas de tratamiento, el grupo con déficit de hierro presentó elevación significativa de la Hb y la ferritina sérica. El estudio demostró que el IPC llenó en forma efectiva los depósitos de hierro y aumentó la Hb en sujetos con déficit de hierro sin anemia. No se informaron trastornos GI.

Jacobs y colaboradores investigaron el efecto de la terapia con hierro en 159 individuos dadores de sangre con AF (Hb < 133 g/l en hombres y < 116 g/l en mujeres), que fueron aleatorizados a recibir 60 mg de hierro 2 veces/d como FeSO4 (grupo 1), 100 mg de hierro 1 vez/d como IPC (grupo 2) o 100 mg de hierro 2 veces/d como IPC (grupo 3). Ambos grupos tratados con IPC tomaron las tabletas junto con las comidas. El 80% de los sujetos del grupo 1 y 3 alcanzaron niveles normales de Hb a las 12 semanas, con cifras de 50% en el grupo 2. En ningún paciente con IPC debió suspenderse el tratamiento por efectos colaterales.

Langstaff y colaboradores evaluaron 104 pacientes con AF en los que se comparó una dosis diaria de 200 mg de hierro como IPC con las comidas y 180 mg de hierro como FeSO4, 30 minutos antes ingerir alimentos, durante 9 semanas. En ambos grupos se observaron aumentos significativos de la Hb. Este estudio incluyó una encuesta minuciosa de los eventos adversos. Cinco pacientes del grupo tratado con SF y 3 del grupo que recibió IPC debieron abandonar el tratamiento por eventos adversos, predominantemente GI. Los eventos adversos más frecuentes incluyeron indigestión, náuseas y diarrea; los dos primeros fueron significativamente más frecuentes en el grupo que recibió con SF.

Schmidt y colaboradores realizaron un estudio aleatorizado  en 30 niños de entre 24 y 81 meses, con déficit de hierro con anemia o sin ella. Recibieron jarabe de IPC o SF en dosis de 4 mg/kg, entre las comidas, durante 2 meses. Al final del estudio, la Hb aumentó significativamente en ambos grupos. En el 30% de los pacientes que recibieron sulfato se observó tinción de los dientes. La materia fecal fue de menor consistencia en el 33% del grupo con IPC frente al 10% del otro grupo.