La cinitaprida no prolonga el intervalo QTc en voluntarios sanos

Introducción

La cinitaprida es una benzamida sustituida con efecto gastrocinético, por su acción agonista de los receptores serotoninérgicos 5-HT(4) y antagonista de 5-HT(2) y dopaminérgicos D(2), a nivel del plexo mientérico. Sus principales indicaciones terapéuticas incluyen el reflujo gastroesofágico y diversos trastornos funcionales de la motilidad gastrointestinal.
Los estudios farmacocinéticos originales en seres humanos se efectuaron con métodos analíticos de detección menos sensibles que los actuales, por lo que se analizaron dosis superiores a las clínicamente útiles. El presente trabajo, señalan los autores, es el primero en describir el perfil farmacocinético de la cinitaprida en dosis terapéuticas mediante el empleo de cromatografía líquida acoplada a espectrometría de masas (LC/MS-MS), cuyo límite de cuantificación es inferior y más apropiado para la dosificación habitual.

La incidencia de eventos adversos informados desde que se autorizara la comercialización de este agente ha sido muy baja y no difiere de la observada en los ensayos clínicos comparativos con un placebo. No obstante, el reciente retiro del mercado de la cisaprida, otro fármaco gastrocinético, debido a su asociación con la inducción de arritmias graves (taquicardia ventricular polimorfa, como la torsade de pointes) motivó la investigación de los efectos de la cinitaprida sobre el ritmo cardíaco, evaluados mediante los cambios en el electrocardiograma (ECG) en condiciones que podrían favorecer la alteración del ritmo cardíaco. Tales condiciones incluyen la administración simultánea de fármacos con capacidad para inhibir el sistema enzimático citocromo P450, principal sistema de biotransformación de la cinitaprida. El aumento de los niveles plasmáticos del fármaco puede afectar la corriente de potasio dependiente de los canales hERG, con prolongación de la fase de repolarización del potencial de acción (prolongación del intervalo QTc en el ECG), lo que a su vez facilitaría los fenómenos de reentrada y la inducción de arritmias. Sin embargo, a diferencia de lo que ocurre con la cisaprida, la concentración plasmática de cinitaprida requerida para lograr el bloqueo del 50% de la corriente de potasio es varios cientos de veces superior a la que se alcanza con dosis terapéuticas.

Por lo tanto, los objetivos de esta investigación fueron:1) evaluar los parámetros farmacocinéticos después de la administración de dosis terapéuticas únicas o múltiples de cinitaprida (1 mg, 3 veces por día) y determinar las modificaciones relacionadas con el uso concomitante de ketoconazol, un potente inhibidor de la isoenzima CYP3A4; y 2) examinar la seguridad y tolerabilidad de la medicación en estudio, especialmente a nivel cardíaco.

Metodología

El estudio, realizado en un único centro, consistió en un ensayo de fase I, aleatorizado, controlado con placebo, a doble ciego, con doble simulación (double-dummy) y con diseño cruzado. Fueron incluidos 16 voluntarios sanos, con igual proporción de ambos sexos, edad entre 18 y 50 años e índice de masa corporal entre 17 kg/m² y 29.9 kg/m².

Los participantes fueron asignados aleatoriamente a 4 grupos, integrados por 2 mujeres y 2 varones cada uno, y recibieron dosis múltiples de alguna de las siguientes combinaciones: cinitaprida (CTP) + ketoconazol (KET), CTP + placebo (PL), PL + KET o PL + PL. El tratamiento se administró durante 7 días, con un período de reposo farmacológico (wash-out) de 14 días entre cada esquema. Las dosis de cinitaprida (1 mg, 3 veces por día) y de ketoconazol (200 mg, 2 veces al día) se seleccionaron sobre la base de la experiencia clínica. La cinitaprida se administró en forma de solución oral, mientras que el ketoconazol y el placebo se administraron en comprimidos.

Para el análisis de los parámetros farmacocinéticos, se obtuvieron muestras de sangre venosa de todos los participantes en los días 1 y 7 del estudio, antes de la primera dosis del tratamiento asignado y a las 0.25, 0.5, 0.75, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 y 23.5 horas después de ésta. Entre los días 2 y 6 del ensayo, se realizó una sola extracción de sangre antes de la dosis matinal de medicación.
La determinación de la concentración plasmática de cinitaprida se realizó mediante LC/MS-MS. Se aplicó la técnica de monitorización de reacciones múltiples (MRM) y se estableció el valor mínimo de cuantificación en 0.1 ng/ml, en 0.5 ml de plasma.

Para controlar el efecto farmacodinámico del tratamiento, se obtuvieron registros electrocardiográficos de 12 derivaciones de todos los sujetos, 1 día antes del inicio del estudio (examen basal), en el día 7, en los mismos puntos temporales en los que se controlaron las variables farmacocinéticas, y en el día 8 (postratamiento). Un cardiólogo evaluó los ECG, previamente digitalizados, en ciego respecto del tratamiento asignado a los participantes. Se determinaron los cambios en los intervalos RR y QT (corregido según la frecuencia cardíaca y las fórmulas lineal y parabólica de Bazett y de Fridericia).

La seguridad de la medicación del estudio se evaluó a partir de la notificación de eventos adversos (EA), el examen clínico, las pruebas de laboratorio, el ECG convencional y la telemetría cardíaca continua de los participantes (entre los días 1 y 8).

Resultados

Los sujetos incluidos en el ensayo tuvieron edad promedio de 34.7 años, índice de masa corporal entre 18.1 kg/m² y 29.5 kg/m² (media: 23.5 kg/m²) y altura entre 1.56 m y 1.94 m (media: 1.72); el intervalo QTc basal tuvo un valor medio de 390.5 ms ± 25.1 ms.

Seguridad
No hubo ninguna variación importante en los parámetros de seguridad controlados durante este estudio. Se informaron 42 EA relacionados con la medicación, sobre un total de 44, presentados por 15 participantes (88.2%). Todos ellos fueron de intensidad leve a moderada, no requirieron tratamiento (excepto un episodio de cefalea) ni motivaron la suspensión del régimen asignado. El porcentaje de sujetos con algún EA fue del 35.3% en el grupo de CTP + PL, del 50% en los grupos de CTP + KET o KET + PL, y del 43.8% en el grupo asignado a PL + PL.