Novedades y debates actuales sobre la depresión

La depresión es un trastorno muy frecuente en comparación con otros disturbios psiquiátricos, que se presenta en forma habitual en ámbitos médicos no psiquiátricos. Se observa principalmente en mujeres y tiene su inicio, en general, a mediados de la segunda década de vida. El trastorno depresivo mayor (TDM) altera la capacidad de funcionamiento del paciente, por lo cual un tratamiento efectivo es fundamental. Su prevalencia varía entre el 15% y 17%. Según datos correspondientes a los EE.UU., sólo del 46% a 57% de los pacientes con TDM reciben tratamiento y únicamente entre 18% y 25% son tratados en forma adecuada.

Un aspecto importante de las características epidemiológicas de la depresión mayor es la elevada mortalidad con la cual se asocia. Recientemente se informó que el riesgo relativo de muerte entre los pacientes depresivos varía entre 1.58 y 2.07 en comparación con los sujetos sin depresión. El mecanismo relacionado con el aumento de la mortalidad no está claro, pero estaría asociado con el incremento del riesgo de suicidio. De acuerdo con lo informado en una revisión reciente en la cual se tuvo en cuenta el contexto terapéutico, la prevalencia de suicidio sería mayor entre los pacientes hospitalizados con tendencia suicida, intermedia entre los sujetos internados por otras razones y menor entre los pacientes ambulatorios con trastornos afectivos y riesgo de suicidio en el momento de la admisión.

Se estima que una sexta parte de los individuos de la comunidad experimentarán un episodio depresivo mayor a lo largo de su vida, de los cuales la mitad contactará a los servicios de salud. En el 50% de los casos la enfermedad es incapacitante y provoca dificultades de rol tanto laborales como en el hogar. Por último, el riesgo de muerte prematura se encuentra aumentado, en parte debido al incremento del riesgo de suicidio.

Causas y factores asociados con la depresión

Factores genéticos y farmacogenéticos

Los factores genéticos cumplen un papel etiológico importante en relación con la depresión. La heredabilidad variaría entre el 31% y 42% y la contribución del medio ambiente llegaría al 67%. La coincidencia familiar sería más frecuente en los casos de episodios depresivos recurrentes de comienzo temprano. En general se acepta que existen numerosos genes, cada uno de los cuales tiene una contribución relativamente pequeña en la etiología del TDM; aún no se identificaron genes con efectos importantes.

El factor neurotrófico cerebral (BDNF [brain-derived neurotrophic factor]) desempeñaría un papel importante en relación con la efectividad del tratamiento antidepresivo. No obstante, no existen datos concretos acerca de la asociación entre sus alelos y el TDM. En ciertos subgrupos de pacientes se hallaron polimorfismos del promotor del gen de la monoaminooxidasa A (MAO-A), enzima sobre la cual actúan los antidepresivos inhibidores de la MAO (IMAO). No obstante, estos polimorfismos se relacionarían tanto con la depresión como con cuadros de ansiedad.

Otras investigaciones se centraron en el polimorfismo Val/Met del gen de la catecol-O-metiltransferasa (COMT) en los trastornos psicóticos. Este polimorfismo se relacionaría con la respuesta al tratamiento con mirtazapina. También se propuso que el polimorfismo de un nucleótido del gen de la triptófano hidrolasa tipo 2, enzima involucrada en la síntesis de serotonina, ocasiona la pérdida del 80% de su función y se relaciona con la aparición de TDM.

El gen del transportador de serotonina, molécula blanco de los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), es el más frecuentemente investigado. La inserción o deleción de 44 pares de bases resulta en 2 variantes del gen. La variante corta se asocia con la disminución de la actividad del transportador in vitro. Se informó que los sujetos portadores de una o 2 copias del alelo corto presentan más síntomas depresivos y una mayor tendencia suicida ante eventos vitales estresantes en comparación con los sujetos homocigotas para el alelo largo; aunque esto no pudo corroborarse en estudios posteriores. También se informó un aumento de la respuesta de la amígdala frente a estímulos amenazantes en portadores del alelo corto. Además, los pacientes portadores de 2 alelos largos presentan una mejor respuesta clínica ante la administración de ISRS.

También se investigaron los efectos farmacocinéticas de los alelos CYP2D6 y CYP2C19 de las enzimas del sistema enzimático citocromo P450 y se halló que los sujetos metabolizadores rápidos necesitarían una dosis de antidepresivos de al menos el doble en comparación con los metabolizadores lentos. Esto refleja la importancia de evaluar los niveles plasmáticos de antidepresivos en los pacientes que no responden al tratamiento.

Cambios en el desempeño cognitivo

El TDM se asocia con la presencia de disturbios cognitivos, especialmente de la memoria episódica, lo cual se relacionaría con la disfunción hipocámpica. El subtipo y gravedad de la depresión y la edad del paciente pueden modificar la memoria episódica. Los sujetos depresivos también presentan enlentecimiento psicomotor, disturbios del funcionamiento ejecutivo y de la actualización de contenidos. No existen datos objetivos acerca de la existencia de síntomas psicomotores en los pacientes distímicos. Por lo tanto, este signo puede ser útil para diferenciar a estos últimos de aquellos que presentan un TDM. Desde un punto de vista práctico, los disturbios cognitivos interferirían en las actividades de la vida diaria y los intentos por evaluar procesos cognitivos con fines terapéuticos.

Cambios cerebrales anatómicos y funcionales

El tamaño del hipocampo se encuentra disminuido en los pacientes con TDM unipolar. No obstante, los correlatos clínicos de esta modificación son discutidos. Se propuso su asociación con la duración de la enfermedad, reiteración de los episodios, resistencia al tratamiento y antecedentes de abuso o trastorno por estrés postraumático. Se halló que el aumento de los niveles de glucocorticoides provoca disturbios en la neurogénesis, excitotoxicidad y disminución de los niveles de neurotrofinas en el hipocampo.

De acuerdo con los resultados de estudios efectuados en modelos animales, la administración de antidepresivos puede revertir los cambios mencionados. El bloqueo de la neurogénesis hipocámpica provocado por la radiación puede prevenir la acción de los antidepresivos. Además, la atrofia hipocámpica se relacionaría con el deterioro cognitivo, principalmente en relación con la memoria episódica.

El método de elección para evaluar la relación entre el cerebro y la conducta es la resonancia magnética funcional (RMF). Los pacientes depresivos presentan disturbios funcionales y estructurales en la corteza cingulada anterior, orbitofrontal, dorsolateral, cuerpo estriado y lóbulo temporal medial. Los sujetos con trastornos del estado anímico presentarían un aumento en la actividad de las regiones cerebrales relacionadas con la expresión de las emociones (región prefrontal ventromedial) y una disminución en la actividad de aquellas relacionadas con las funciones cognitivas (región dorsolateral).

Recientemente se informó que el resultado de la neurocirugía efectuada a los pacientes con trastornos del estado de ánimo resistentes al tratamiento se relacionaría con el aumento de la actividad ventromedial prefrontal.

El aumento de la actividad de la región prefrontal ventromedial relacionada con las emociones se asocia con la disminución de la actividad de las regiones involucradas en el procesamiento cognitivo y viceversa. En los pacientes depresivos, la disminución de la activación prefrontal rostromedial e hipocampal se relacionaría con las dificultades asociadas con las emociones positivas y el aumento de la actividad del lóbulo temporal intensificaría los síntomas negativos. Esta disociación anatómica se relacionaría con los disturbios de los sistemas de recompensa e inhibición.

Un hallazgo importante en relación con la depresión es la existencia de un sesgo hacia el procesamiento de la información congruente con el estado anímico. A diferencia de los sujetos sanos, los pacientes depresivos presentan una facilitación de la respuesta ante estímulos con tono emocional negativo. La región prefrontal orbitomedial tiene un papel definido en l