Convergencia de aterosclerosis y enfermedad de Alzheimer

La enfermedad de Alzheimer es una patología neurodegenerativa progresiva que explica la mayoría de los casos de demencia.  En las últimas cinco décadas hubo un incremento en la tasa de mortalidad por enfermedad de Alzheimer en los EE.UU. Esta epidemia tiene enormes consecuencias para la sociedad, desde el punto de vista del padecimiento de los seres humanos y de los costos monetarios. El principal evento patogénico en la enfermedad de Alzheimer es la acumulación extraneuronal o intraneuronal o ambas de una proteína mal plegada, el péptido alfa-amiloide, que inicia una cascada que lleva a la neurotoxicidad y por último al síndrome clínico de la patología (activación de astrocitos y microglia, lesión oxidativa, alteración en la homeostasis iónica neuronal, disfunción sináptica y neuronal, muerte neuronal y demencia).

Este paradigma se origina en las formas autosómicas dominantes de la enfermedad, que explican el 1-2% de los casos. Estas formas hereditarias se asocian con mutaciones en los genes que codifican la proteína precursora del amiloide (PPA) o de las enzimas proteolíticas que producen la hidrólisis de la PPA. La hidrólisis de la PPA por la enzima alfa secretasa produce PPA que tiene propiedades neurotróficas, mientras que por alfa secretasas produce PPA y C99; la hidrólisis de este último por la secretasa alfa produce el péptido neurotóxico A.

Las mutaciones están relacionadas con un incremento en la producción del péptido A y como resultado se produce el comienzo temprano de la enfermedad de Alzheimer, típicamente en la tercera o cuarta década de la vida. El inicio tardío de la patología, que explica el 90-95% de los casos, difiere de la enfermedad de comienzo temprano. En la enfermedad de comienzo tardío hay una considerable heterogeneidad en cuanto al perfil de factores de riesgo, la patogénesis y los hallazgos neuropatológicos.  En los pacientes ancianos hay datos que sugieren un vínculo entre la enfermedad de Alzheimer y tanto los factores de riesgo cardiovascular como la aterosclerosis.

Algunos investigadores sugirieron que la enfermedad de Alzheimer es un evento secundario relacionado con la aterosclerosis extracraneana o intracraneana de los vasos sobre la base de la hipoperfusión cerebral o infarto cerebral aislado. También se argumentó un efecto tóxico de estos factores vasculares sobre la microvasculatura de regiones cerebrales susceptibles como el lóbulo temporal medial.  Una explicación alternativa es que la aterosclerosis y la enfermedad de Alzheimer son procesos patológicos independientes pero convergentes. Esta hipótesis es avalada por las observaciones de elementos epidemiológicos, fisiopatológicos y de respuesta terapéutica comunes a ambas patologías. Los autores analizaron la epidemiología, la fisiopatología y la respuesta al tratamiento de la aterosclerosis y la enfermedad de Alzheimer.

Epidemiología

La edad avanzada representa un factor de riesgo dominante tanto para la aterosclerosis como para la enfermedad de Alzheimer.  Estos trastornos se caracterizan por períodos de latencia prolongados con evidencias subclínicas de enfermedad antes de la presentación clínica. Los estudios ecográficos intravasculares de adolescentes y adultos jóvenes asintomáticos mostraron una elevada prevalencia de aterosclerosis coronaria. En la enfermedad de Alzheimer hay datos histológicos de placas seniles y formación enmarañada de neurofibrillas en el lóbulo temporal hasta 40-50 años antes del comienzo de la demencia, aun en la adolescencia.

La superposición de factores de riesgo vasculares –tales como el polimorfismo de apolipoproteína E e4, hipercolesterolemia, hipertensión, hiperhomocisteinemia, diabetes mellitus, síndrome metabólico, hábito de fumar, inflamación y la ingesta de grasas y obesidad– entre la enfermedad de Alzheimer y la aterosclerosis es llamativa. La asociación de estos factores con la aterosclerosis es indiscutible, mientras que la importancia de algunos de ellos en la patogénesis de la enfermedad de Alzheimer resulta cuestionable. Sin embargo, estudios prospectivos sugirieron una relación causal entre la exposición a estos factores de riesgo y la enfermedad.

La influencia de los factores de riesgo vascular en la enfermedad de Alzheimer es compatible con el hallazgo de que la aterosclerosis y dicha enfermedad son predominantes en los países desarrollados, lo que sugiere un vínculo ambiental importante: y también con la asociación entre enfermedad de Alzheimer y aterosclerosis coronaria y cerebrovascular que indicaron los datos de estudios clínicos y post mortem.

Elementos fisiopatológicos comunes

La hipercolesterolemia y la inflamación son los mecanismos principales implicados en la producción de aterosclerosis. La inflamación se consideró en la patogénesis de la enfermedad de Alzheimer por más de una década y hay pruebas crecientes acerca de que las alteraciones en la homeostasis del colesterol pueden tener un papel importante. Además, muchos de los factores contribuyentes en la aterogénesis fueron implicados también en la enfermedad de Alzheimer.

Colesterol

El vínculo causal entre los niveles séricos elevados de colesterol y la aterosclerosis está bien establecido. Los estudios epidemiológicos demostraron que la alteración en la homeostasis del colesterol parece ser un factor importante en la patogénesis de la enfermedad de Alzheimer. En los cultivos celulares se observó que el incremento y disminución de los valores de colesterol promueven e inhiben la formación del péptido A a partir de la PPA, respectivamente. Las concentraciones elevadas de colesterol en la membrana neuronal inducen a la acilcoenzima A celular –colesterol aciltransferasa (ACAT)– a producir ésteres de colesterol dentro de gránulos intracelulares. Por medio de mecanismos inespecíficos el incremento en la actividad de ACAT parece modular la producción del péptido A con un aumento en su síntesis. Por último, el polimorfismo en el gen CYP46 ( CYP46A1) que codifica la enzima colesterol 24S-hidroxilasa, provoca una reducción en la actividad de esta enzima y un aumento en las concentraciones de colesterol en el cerebro, con pruebas histológicas de incremento en el depósito de péptidos A en el lóbulo temporal medial y un riesgo aumentado de enfermedad de Alzheimer de comienzo tardío.

Inflamación

En los últimos 15 años se demostró la importancia de la inflamación en la patogénesis de la aterosclerosis y la enfermedad de Alzheimer. El estímulo desencadenante es desconocido, aunque los datos experimentales sugieren la participación de una lipoproteína de baja densidad modificada en la aterosclerosis y del péptido A en la enfermedad de Alzheimer. Si bien la respuesta inflamatoria inicial puede ser protectora, el fracaso en la eliminación del estímulo desencadenante puede producir una respuesta inflamatoria crónica que contribuye en gran medida a las manifestaciones clínicas.

La microglia cerebral, que tiene macrófagos residentes, es capaz de producir citoquinas, quemoquinas, factores de crecimiento, enzimas, complemento, factores de coagulación y especies reactivas de oxígeno igual que las células periféricas y expresa muchos de los mismos receptores de superficie que median las interacciones inmunes periféricas. Otras células gliales, los astrocitos, segregan un conjunto más restringido de productos proinflamatorios y proteínas de matriz, y las neuronas por sí solas producen mediadores inflamatorios como proteína C-reactiva, amiloide P y factores de complemento. Estos elementos celulares se concentran en los sitios patológicos de la enfermedad de Alzheimer (como la placa senil) y ocupan una relación espacial compatible con estos sitios.

Sus productos proinflamatorios y mediadores inmunes están aumentados y se ven en concentraciones elevadas en estas regiones. Si bien la secuencia precisa de eventos es desconocida, se cree que esta respuesta inflamatoria puede contribuir significativamente a la disfunción neuronal y, por último, a la muerte neuronal. Los resultados de los estudios in vivo brindaron pruebas de activación microglial en sitios patológicos típicos de la enfermedad de Alzheimer en pacientes con comienzo temprano de la enfermedad.

Polimorfismo de apolipoproteína E e4

El alelo e4 del gen de la apolipoproteína E (APOE) representa un factor de riesgo genético moderado para aterosclerosis y el más importante para la enfermedad de Alzheimer esporádica en la población general. La apolipoproteína E periférica se sintetiza en el hígado, mientras que la apolipoproteína E cerebral se sintetiza in situ por los astrocitos. Se desconocen los mecanismos por los cuales la apolipoproteína E e4 puede contribuir en la producción de aterosclerosis y enfermedad de Alzheimer.  En cultivos celulares la apolipoproteína E e4 se asoció con una menor salida de colesterol de los macrófagos, neuronas y astrocitos. 

Dentro de los macrófagos, esta asociación se cree que puede promover la formación de células espumosas, mientras que en las neuronas es posible el aumento en el clivaje de PPA hacia la producción del péptido A. También se observó que la apolipoproteína E e4 muestra un menor efecto antioxidante comparado con la apolipoproteína E e3. Tanto la aterosclerosis como la enfermedad de Alzheimer están relacionadas con la producción de especies reactivas de oxígeno y nitrógeno que oxidan los aminoácidos y lípidos y contribuyen con la patogénesis.La pérdida de un factor antioxidante protector puede
exacerbar el estrés oxidativo.

Sistema renina-angiotensina

Diversos ensayos clínicos y modelos experimentales avalan el papel modulador del sistema renina-angiotensina en la aterosclerosis, independientemente de su función homeostática hemodinámica.  La activación del receptor de angiotens