Escitalopram en el tratamiento del trastorno depresivo mayor

El escitalopram fue aprobado en 2002 por las autoridades reguladoras estadounidenses (FDA) para el tratamiento del trastorno depresivo mayor. Es el enantiómero S del citalopram y su desarrollo como antidepresivo se basó en los datos preclínicos que sugirieron que la capacidad de inhibir la recaptación de serotonina (5-HT) reside casi por completo en este enantiómero, mientras que el enantiómero R puede contribuir con efectos adversos e interferir con la actividad terapéutica del compuesto.

Propiedades farmacológicas

Los estereoisómeros en psicofarmacología
La mayoría de las moléculas pueden existir en dos formas, cada una de ellas imagen especular de la otra. La quiralidad se refiere a esta propiedad de las moléculas. Aunque tienen los mismos átomos y uniones, las moléculas quirales poseen una forma tridimensional única y, por lo tanto, las imágenes especulares son similares pero no idénticas. El término enatiómero se refiere a las diferentes imágenes especulares de las moléculas quirales: formas R o S, dextrógira o levógira, según el sistema utilizado. El creciente interés por las drogas psicotrópicas quirales ha hecho que se promueva el desarrollo de medicamentos más específicos, efectivos y seguros. Puede haber diferencias significativas en las características terapéuticas, farmacodinámicas y farmacocinéticas de los estereoisómeros de los compuestos racémicos.

Características de afinidad y potencia del escitalopram y citalopram

El citalopram es una mezcla racémica (R y S, 50:50) y el escitalopram incluye solamente el enantiómero S. A través de los estudios de afinidad por un receptor en particular o un transportador de neurotransmisores se puede estimar el perfil clínico de una droga. Por ejemplo, aquella con una afinidad elevada por y que antagoniza al receptor adrenérgico alfa1 se asociará con sedación e hipotensión ortostática. Las drogas que antagonizan con mucha afinidad al receptor histaminérgico tipo 1 se relacionan con sedación y aumento de peso. Aquellos fármacos que bloquean al receptor muscarínico M1 producen visión borrosa, sequedad bucal y constipación. Las drogas con alta afinidad por el SERT, el transportador de la serotonina, se asocian con disfunción sexual y náuseas.
Los estudios de afinidad del escitalopram muestran que este fármaco prácticamente no presenta actividad sobre los receptores 5-HT2c, alfa1, M1 y H1. Por el contrario, el citalopram y su enantiómero R presentan actividad anticolinérgica y antihistaminérgica cuando se los administra a dosis elevadas. Sin embargo, los mismos estudios demostraron que tanto el citalopram, escitalopram y R-citalopram poseen alta afinidad por el SERT.
Ni el citalopram racémico ni sus enantiómeros presentan una afinidad significativa por los transportadores de la noradrenalina o la dopamina, no inhiben la monoaminooxidasa (MAO) ni poseen afinidad clínicamente significativa por los receptores 5-HT1A, 5-HT2A, DA1, DA2, alfaadrenérgicos o betadrenérgicos, gabaérgicos y benzodiazepínicos, ni por los canales de sodio, potasio, cloro o calcio.

Otra prueba que permite una inferencia in vitro de la potencia clínica de una droga es su capacidad para disminuir la captación de un neurotransmisor radiomarcado dentro de los sinaptosomas intactos. Un estudio basado en esta técnica comunicó que el escitalopram es dos veces más potente que el citalopram racémico y 27 veces más que el R-citalopram.
Estudios recientes sugieren que podría haber diferencias in vivo entre el escitalopram y el citalopram racémico no explicadas por las diferencias en la afinidad. Parece que el enatiómero R del citalopram puede afectar en forma adversa la actividad in vivo del escitalopram al aumentar las concentraciones extracelulares de serotonina y los comportamientos mediados por este neurotransmisor.

Sin embargo, muchos de estos resultados son difíciles de conciliar con el perfil terapéutico y de seguridad favorables del citalopram, por lo que se ha planteado el interrogante acerca de si los ensayos clínicos pueden haber encubierto las diferencias entre el escitalopram y el citalopram, ya que la mayor parte de los efectos adversos comunicados para ambas drogas se deben a la inhibición de la recaptación de serotonina.

Estudios en animales

El escitalopram ha sido evaluado a través de la utilización de varios modelos en animales sobre eficacia antidepresiva y ansiolítica. Estos incluyen el modelo del estrés leve, el cual mide el comportamiento agresivo de las ratas, y el de vocalización ultrasónica. Los resultados de estos estudios avalan la predicción de eficacia antidepresiva y ansiolítica del escitalopram, comparable a la del citalopram, y algunos datos sugieren que la primera exhibe un comienzo de acción más rápido en comparación a los antidepresivos tricíclicos. Debe remarcarse que los resultados "más rápidos" quizá reflejen el hecho de que se utilizaron dosis equivalentes relativamente más altas de escitalopram.

Farmacocinética y metabolismo

El perfil farmacocinético del escitalopram se asemeja bastante al del citalopram racémico. Sus caracteríticas cinéticas son lineales y proporcionales a la dosis (10 a 30 mg diarios). Los niveles plasmáticos máximos tras la ingesta de 20 mg se alcanzan a las 3 ± 1.5 horas, con una vida media de 27-32 horas; los niveles plasmáticos estacionarios se obtienen transcurridos 7 días. Aproximadamente el 56% del escitalopram se une a las proteínas plasmáticas y se metaboliza principalmente a través del citocromo P-450 (CYP) hepático. La absorción no se halla influida por las comidas. Este metabolismo incluye la desmetilación por el CYP3A4, CYP2D6 y CYP2C19.

Interacciones medicamentosas

Los estudios in vitro mostraron que el escitalopram no induce ni inhibe a las enzimas del CYP. Sin embargo, los estudios in vivo dieron cuenta de un pequeño efecto inhibitorio sobre el CY