Mecanismos moleculares de acción de los corticoides

Los corticoides inducen la apoptosis (muerte celular programada) de eosinófilos y linfocitos T. Este es un proceso activo, en el cual el DNA es fragmentado por endonucleasas y que requiere síntesis proteica para llevarse a cabo (61). La apoptosis inducida por glucocorticoides puede servir para eliminar timocitos o células T que estén sufriendo una diferenciación inadecuada. Paradójicamente también promueven la sobrevida de los timocitos. Los cobayos con una reducción específica del GR en timo producen
sólo el 10% del número normal de timocitos.

Este efecto dual es similar al producido por el receptor de células T, que es esencial para la sobrevida de los timocitos, pero puede causar su apoptosis. Si la estimulación se produce en la periferia, el timocito prolifera, se diferencia en célula T efectora y de memoria. Si la estimulación del TCR se produce en células T maduras, puede producir apoptosis (muerte celular inducida por activación). Este proceso es inhibido por corticoides, que en este caso aumentan la sobrevida de estas células. El TCR y el GR inducen apoptosis por vías diferentes.

El primero induce FAS ligando, que interactúa con FAS activando la CASPASA 8, mientras que el GR activa genes aun no determinados y lleva a la apoptosis por activación de la CASPASA 9. Los corticoides inhiben la apoptosis inducida por 16 TCR por represión de la trascripción del FAS ligando. La activación del TCR inhibe la apoptosis inducida por corticoides, a través de la activación del TCR-CD3, RAS (pequeñas GTPasas), MEK (kinasa estimulada por mitógenos) y ERK (kinasa regulada por señales extracelulares). En resumen, las funciones pro o anti apoptóticas de los corticoides dependen del contexto celular y de una estrecha relación inversa con el TCR. Probablemente el balance entre las señales del TCR y del GR desempeñen un rolo homeostático en el desarrollo de las células T (62).

Curva dosis-respuesta

La respuesta a los corticoides puede graficarse en una curva dosis-respuesta. Esta relaciona la concentración de la hormona con la acción biológica que se está midiendo. La concentración que produce el 50% del efecto máximo se denomina EC50. Distintos genes blanco de la acción de los corticoides tienen diferente posicionamiento de la curva, cuando más a la izquierda, menos concentración de corticoide es necesaria para lograr ese efecto. Por consiguiente se activaran menos genes cuyas curvas estén situadas más a la derecha y se producirán menos efectos secundarios.

Han sido identificados tres elementos que modulan el posicionamiento de esta curva. El primero descrito fue el elemento modulatorio de glucocorticoides (GME), que corresponde a una secuencia de alrededor de 1000 bases en el DNA, cerca del GRE (63,64). Comprende la unión de dos proteínas, GME B 1 y 2.