Glomerulonefritis en niños y jóvenes

Introducción

Glomerulonefritis (GN) es un término utilizado para describir la enfermedad glomerular que es consecuencia de una lesión mediada por el sistema inmunológico.

La glomerulonefritis (GN), también conocida como nefritis o síndrome nefrítico, se presenta clásicamente con hematuria, grados variables de proteinuria y disminución de la filtración glomerular, lo que resulta en edema e hipertensión secundaria a la retención de sodio y agua. Se puede observar anemia leve, trombocitopenia e hiponatremia, todas relacionadas con dilución por sobrecarga de líquidos corporales totales.

El examen microscópico de la orina a menudo demostrará el hallazgo patognomónico de la glomerulonefritis (GN): glóbulos rojos (GRs) dismórficos y cilindros eritrocitarios.

La gama de presentación de las GNs va desde hematuria asintomática o proteinuria asociada con un aumento lento en el nivel de creatinina sérica (GN crónica) a una presentación aguda y autolimitada (síndrome nefrítico agudo o GN aguda) hasta una rápida disminución de la función renal en un marco temporal agudo o subagudo (GN rápidamente progresiva).

La GN puede ser el resultado de una enfermedad aislada del riñón (GN primaria) o secundaria a una enfermedad sistémica (GN secundaria). Algunas causas importantes de GN pediátrica, como GN membranoproliferativa/glomerulopatía por componente 3 del complemento (C3), ^(1)(2)(3)(4) GN mediada por anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos, ⁽⁵⁾ y enfermedad antimembrana basal glomerular, ^(6)(7)(8)(9) están más allá del alcance de esta revisión.

Esta revisión se centra en cuatro afecciones glomerulonefríticas inmunomediadas comunes: nefritis lúpica, nefropatía por IgA, vasculitis por IgA y GN posinfecciosa.

El lupus eritematoso sistémico (LES) es una enfermedad autoinmune crónica con una variedad de manifestaciones orgánicas. LES afecta más comúnmente a las mujeres en edad fértil, aunque entre el 10% y el 20% de los pacientes son diagnosticados antes de la edad adulta. ^(10)(11) Los estudios epidemiológicos han demostrado tasas de prevalencia e incidencia de 1,89 a 25,7 por 100.000 niños y de 0,3 a 2,5 por 100.000 años de infancia en todo el mundo, respectivamente, con mayores tasas de prevalencia e incidencia reportadas en los Estados Unidos entre los niños inscritos en Medicaid y las personas de color, lo que puede reflejar las desigualdades en salud que existen entre estos grupos. ^(10)(12)(13)

Aproximadamente del 30% al 60% de los niños con LES desarrollarán nefritis lúpica (NL^{). (11)(13)(14)(15)(16)(17)(18}) En comparación con los adultos con LES, los niños tienen una mayor incidencia y prevalencia de afectación renal, aparición más temprana de NL, y una enfermedad más agresiva. ^{(17)(18)(19)(20)(21)}

Patogénesis

La pérdida de tolerancia inmune al material nuclear endógeno, que está influenciada por la predisposición genética y los desencadenantes ambientales, conduce a la autoinmunidad sistémica y crónica que caracteriza al LES. ^(22)(23) La desregulación inmune ocurre tanto en el sistema inmunológico innato como en el adaptativo, con un efecto proinflamatorio impulsado por citoquinas que indica la consecuencia del primero, y las células B productoras de autoanticuerpos y las células T autorreactivas que representan las culpables de este último. ^(23)(24)

La reactividad cruzada de autoanticuerpos y autoantígenos puede ocurrir en la circulación o in situ y conducir al desarrollo de complejos inmunes (CIs) en el LES. ^{(25)(26)(27)(28)(29)} La presencia de CIs en el glomérulo contribuye a la inflamación intrarrenal mediante la activación local del complemento y la invasión de células inmunitarias. ^(28)(29) La consiguiente generación de especies reactivas de oxígeno y citoquinas proinflamatorias y las quimiocinas actúan como un circuito de retroalimentación que promueve la inflamación que engendra daño renal. ^{(28)(29)(30)(31)} Las células T contribuyen a la patogénesis de la NL activando las células B para producir autoanticuerpos y generando citocinas que contribuyen a la inflamación local del riñón. ⁽²³⁾

Sin embargo, no todos los pacientes que pierden la tolerancia inmune y desarrollan autoanticuerpos manifestarán NL. Las investigaciones en curso intentan dilucidar aún más las respuestas celulares renales a la inflamación local, el péndulo de la curación y la fibrosis, y el papel de las variantes genéticas en la determinación del resultado fenotípico de un individuo. ⁽²⁸⁾

Características clínicas sugerentes

El lupus eritematoso sistémico (LES) es una enfermedad proteica con presentaciones muy variadas entre los individuos. Aunque se desarrollaron principalmente con fines de investigación, tres conjuntos de criterios (el del Colegio Americano de Reumatología (ACR) 1982, las Clínicas Colaboradoras Internacionales del Lupus Sistémico (SLICC) 2012 y la Alianza Europea de Asociaciones de Reumatología (EULAR) 2019/ACR)- han proporcionado a los médicos un marco para diagnosticar LES. ^(32)(33)(34) Cada uno de estos criterios difieren en la definición de afectación renal. Cabe destacar que, en ausencia de otros criterios, la nefritis comprobada por biopsia en presencia de un anticuerpo antinuclear y/o antibicatenario positivo es suficiente para clasificar a los pacientes con LES utilizando los criterios SLICC y EULAR/ACR.

Las manifestaciones renales en el LES pueden variar desde anomalías asintomáticas en el análisis de orina que sugieren patología glomerular (p. ej., hematuria, proteinuria, cilindros de eritrocitos y leucocituria) hasta insuficiencia renal aguda (p. ej., síndrome nefrítico o nefrótico, injuria renal aguda [IRA] y GN rápidamente progresiva) y enfermedad renal crónica avanzada (ERC) con hipertensión. ^{(22)(23)(35)(36)}

Es fundamental la detección temprana y reconocer la afectación renal.

Aproximadamente del 30% al 40% de los pacientes pediátricos tendrán NL activa en el momento del LES inicial o poco después del diagnóstico, entre el 23% y el 46% desarrollarán NL dentro del año siguiente al diagnóstico de LES, y entre el 47% y el 60% desarrollarán NL durante períodos de seguimiento más prolongados. ^{(11)(16)(17)(37)} Además, de los pacientes pediátricos que finalmente desarrollan NL, más del 80% y el 90% lo hacen dentro de 1 y 2 años del diagnóstico de LES, respectivamente. ^(11)(16)

En ausencia de signos clínicos evidentes que sugieran afectación renal, como hipertensión, hematuria macroscópica, edema periférico e IRA, todos los pacientes con LES deben ser pesquisados rutinariamente para NL mediante análisis de orina con microscopía y determinación del cociente proteína/creatinina (UPC) en orina. ^(23)(36)(38)

Aunque se deben obtener valores basales de nitrógeno ureico en sangre y creatinina sérica de todos los pacientes, el examen serológico de rutina no es necesario en presencia de evaluación urinaria normal y antecedentes y hallazgos del examen físico tranquilizadores. Dado que la activación del complemento está implicada en la patogénesis de la NL, se han explorado los componentes del complemento como biomarcadores renales. ⁽¹⁷⁾ Aunque los niveles bajos de C3 y del componente 4 del complemento (C4) (GN hipocomplementémica) pueden sugerir NL, los niveles normales no debe excluir el diagnóstico. ⁽³⁵⁾

En pacientes con LES y evidencia de afectación renal, se justifica la derivación a un nefrólogo pediátrico. Debido a que los signos y síntomas de la NL no necesariamente se correlacionan con la gravedad de la enfermedad, es necesaria la confirmación y clasificación de la NL mediante biopsia renal para planificar el manejo adecuado. ⁽³⁶⁾ La clasificación histopatológica de la NL está determinada por criterios establecidos por la Sociedad Internacional de Nefrología y la Sociedad de Patología Renal, que fueron diseñados en 2003 y revisados en 2018. ^(39)(40) El hallazgo patológico clásico en la NL es el de “patrón de casa llena” glomerular: inmunofluorescencia positiva para IgA, IgG, IgM, C3 y componente del complemento 1q. ⁽³⁵⁾

Tratamiento

Los objetivos generales del tratamiento de la NL incluyen inducir la remisión de la enfermedad renal y prevenir los brotes de la enfermedad para minimizar el riesgo de ERC, mejorando la calidad de vida y limitar los efectos adversos inducidos por los medicamentos. ⁽⁴¹⁾ Los datos de poblaciones adultas han demostrado que el grado de proteinuria es el mejor predictor de resultado renal a largo plazo. ^(42)(43)(44) En este sentido, la terapia se basa en gran medida en la reducción de la proteinuria en un plazo de 6 a 12 meses desde el inicio del tratamiento y se define como respuesta renal completa (cociente UPC, <50 mg/mmol; spot relación UPC, <0,2 o <0,5 a 0,7 g de proteinuria/24 horas en el entorno de la función renal normal/estabilizada) y respuesta renal parcial (≥50% de reducción en la proteinuria desde el inicio y <300 mg/mmol en el contexto de función renal normal/casi normal/estabilizada). ^{(36)(41)(43)(45)}

El tratamiento de la NL depende en gran medida de la clasificación histológica.

Aunque existen 6 clases histológicas de NL, la subdivisión en mesangial (clases I y II), proliferativa (clases III y IV) y membranosa (clase V) tiene implicaciones terapéuticas y pronósticas, siendo la NL con proliferación la que tiene una mayor tasa de morbilidad y mortalidad cuando no se trata. ^(35)(36) La clase VI representa la esclerosis avanzada y NL en etapa terminal. ^(22)(35)

La recomendación de tratamiento para la NL mesangial es prednisona oral (PO) en dosis bajas con la intención de suspender; la proteinuria persistente por más de 3 meses, especialmente en presencia de otras manifestaciones no renales de LES, es una indicación para considerar medicamentos antirreumáticos modificadores de la enfermedad, como micofenolato de mofetilo oral (MMF), azatioprina (AZA), inhibidores de calcineurina (ICNs) como tacrolimus y ciclosporina, hidroxicloroquina, metotrexato o ciclofosfamida (CYC) intravenosa (IV). ⁽³⁶⁾

Las aproximaciones terapéuticas para NL membranosas y proliferativas utilizan una fase de inducción, destinada a lograr la remisión renal mediante la resolución de los cambios inflamatorios activos, y una fase de mantenimiento, destinada a minimizar los brotes de la enfermedad para proporcionar nefroprotección a largo plazo. ^(22)(41) Las recomendaciones de tratamiento para la NL puramente membranosa incluyen un régimen de inducción de dosis bajas de prednisona oral (PO) combinado con micofenolato de mofetilo oral (MMF) y un régimen de mantenimiento de MMF o azatioprina (AZA). ⁽³⁶⁾ En particular, las guías 2019 EULAR/Asociación Renal Europea – Asociación Europea de Diálisis y Transplante recomiendan iniciar una terapia inmunosupresora (IS) en pacientes con NL membranosa solo si hay proteinuria en rango nefrótico a pesar de una prueba optimizada de bloqueo del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA-B). ⁽⁴³⁾

Las estrategias de tratamiento para la NL proliferativa vienen con la advertencia de que las lesiones mixtas (una combinación de clase III o IV con clase V) puede ocurrir. Ante el peor pronóstico de la proliferativa en comparación con la membranosa, las lesiones mixtas se tratan como las primeras. ^(35)(36) Los agentes de inducción recomendados incluyen PO en dosis altas o metilpredninolona IV pulsada combinada con CYC o MMF intravenoso, teniendo el MMF el perfil de toxicidad más favorable de los dos. CYC se asocia con supresión gonadal con efectos sobre la fertilidad. ^{(35)(36)(43)(44)(46)(47)(48)(49)(50)(51)}

Las recomendaciones del régimen de mantenimiento incluyen MMF o AZA como agentes de primera línea, con OP según sea necesario por manifestaciones extrarrenales y/o para controlar los brotes. ^{(36)(41)(43)(45)(52)} La atención reciente se ha centrado en el uso de ICNs, incluido un análogo de ciclosporina más nuevo, la voclosporina, en el régimen IS para NL.

Para pacientes con NL proliferativas y/o membranosas que no responden al tratamiento inicial o tienen enfermedad refractaria, pueden considerarse ICN, CYC intravenoso y agentes depletores de células B como rituximab. Belimumab, un anticuerpo monoclonal dirigido contra el estimulador de linfocitos B, también se puede considerar en la enfermedad que no responde porque puede reducir gradualmente la proteinuria y el riesgo de ataques renales. ^{(36)(43)(53)(54)(55)(56)(57)}

Además de los agentes inmunosupresores (IS) enumerados anteriormente en este documento, SRAA-B con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) y los bloqueadores de los receptores de angiotensina (BRA) se utilizan para la hipertensión y/o la proteinuria, y se recomienda la hidroxicloroquina para reducir el riesgo de exacerbaciones renales y enfermedad renal terminal (ERT) y mejorar la supervivencia. La hidroxicloroquina conlleva riesgo de toxicidad ocular y se recomienda realizar un examen oftalmológico anual después de 5 años de terapia. ^{(36)(43)(45)(58)(59)(60)(61)(62)(63)(64)}

Pronóstico

El pronóstico de los niños con nefritis lúpica (NL) ha mejorado durante los últimos 50 años, con aumentos en los resultados renales a 5 años (77%-93%) y tasas de supervivencia generales (78% –97%) durante este período de tiempo. ^{(53)(65)(66)(67)}

Los corticoides (CSs) y la incorporación de la inmunosupresión de mantenimiento han sido farmacoterapias particularmente impactantes. ^(53)(65) De los niños con enfermedad renal terminal (ERT) asociada a NL, la mortalidad en el período de 5 años después del inicio de la ERT es del 22% y está influenciada en gran medida por complicaciones cardiopulmonares e infecciosas. ⁽⁶⁶⁾

Algunos factores de riesgo adicionales para un peor resultado renal y ERC progresiva incluyen NL proliferativa (como se mencionó anteriormente aquí), inicio más temprano de la enfermedad, sexo masculino, hipertensión, proteinuria en rango nefrótico tanto en el diagnóstico inicial como persistente a pesar de la terapia (falta de respuesta completa o parcial), brotes renales y el alelo de riesgo APOL1. ^{(67)(68)(69)(70)(71)(72)}

Para quienes progresan a enfermedad renal terminal (ERT), el trasplante renal es una opción. La supervivencia general del aloinjerto en niños con lupus no es diferente en comparación con otras causas de ERT. Sin embargo, la supervivencia después del trasplante renal es menor para aquellos con LES en comparación con aquellos con otras causas de ERT. Este hallazgo puede ser atribuible a la exposición prolongada a agentes IS antes del trasplante en LES, lo que podría contribuir a un mayor riesgo de eventos cardiovasculares e infección, que se encontró que eran la principal causa de mortalidad. Es de destacar que en estudios de adultos, el riesgo de recurrencia de la nefritis después del trasplante varía del 2% al 10%. ⁽⁷³⁾

Como se puede esperar de cualquier enfermedad crónica que requiera adherencia a la medicación, el pronóstico está influenciado por la adherencia al tratamiento. ^(74)(75) Las recaídas en el contexto de una menor adherencia a la medicación ocurren y se asocian con resultados renales desfavorables y aumentan la exposición de por vida a medicación que tiene efectos tóxicos. ⁽⁷⁶⁾

Desafortunadamente, las disparidades raciales y étnicas influyen en el resultado. Las personas negras con NL tienen tasas más altas de ERC más grave y mayor mortalidad en comparación con pacientes no negros y el riesgo de desarrollo de NL se ha demostrado que es menor para las personas blancas. ^{(16)(17)(65)(66)(71)(77)} Aunque cada vez se reconoce más que la raza es una construcción social y que la raza negra probablemente sirve como indicador de algún otro factor o factores de riesgo en los estudios citados, es importante mencionar las desigualdades que existen entre los grupos históricamente marginados, incluidas las disparidades en el pronóstico de la enfermedad y los resultados.

La nefropatía por IgA (NIgA) es una de las causas más comunes de GN en poblaciones pediátricas de todo el mundo. ⁽⁷⁸⁾ Las verdaderas estadísticas de prevalencia e incidencia se ven afectadas por la necesidad de realizar una biopsia para el diagnóstico. La NIgA ha sido detectada en aproximadamente entre el 20% y el 40% de las muestras patológicas en Europa y Asia, con estimaciones más bajas en América del Norte y del Sur, India y África. ^{(78)(79)(80)(81)}

Patogénesis

El hallazgo histológico patognomónico de la NIgA es el complejo inmune (CI) con predominio de IgA en el mesangio glomerular.

La glicosilación anormal de IgA1 conduce a deficiente en galactosa IgA1 y la posterior formación de anticuerpos y CIs, que se depositan en el mesangio glomerular. ^{(82)(83)(84)(85)} La IgA1 deficiente en galactosa está elevada en niños con NIgA, así como en sus familiares de primer grado, apoyando un componente genético en la patogénesis. ^{(86)(87)(88)(89)}

El depósito de complejo inmune (CI) en el mesangio glomerular desencadena múltiples vías proinflamatorias y profibróticas, incluida la activación del complemento y del SRAA, que conducen a la activación mesangial y lesión tubulointersticial en curso y glomeruloesclerosis. ⁽⁹⁰⁾ La activación del complemento, específicamente de las vías alternativas y de lectinas, contribuye a Ia patogénesis de la NIgA, como lo sugiere la presencia frecuente de C3, factor del complemento H y componente del complemento 5b-9 en CIs circulantes y depósitos glomerulares de IgA. ^(82)(91)

La hematuria coincidente con infección de la mucosa -hematuria sinfaringítica- es una presentación clínica clásica de la NIgA y apunta a una interacción entre un desencadenante ambiental y el sistema inmunológico de la mucosa en la patogénesis de esta enfermedad. Los estudios de asociación de todo el genoma han identificado varios genes candidatos que se relacionan con una mayor producción de IgA mucosa en el contexto de un patógeno de la mucosa. ⁽⁸⁴⁾

Características clínicas sugerentes

El espectro de presentación de la NIgA pediátrica es variable. La hematuria microscópica asintomática puede ser el signo más temprano de la enfermedad, y la detección se produce mediante análisis de orina, como es práctica en Japón. ⁽⁹²⁾

La hematuria macroscópica es una manifestación más aparente y, como se mencionó anteriormente en este documento, clásicamente coincide con una infección de la mucosa, a menudo del tracto respiratorio superior o gastrointestinal. ^(93)(94)(95)

La IRA con necrosis tubular aguda, formación de medialunas y GN rápidamente progresiva representan presentaciones graves y poco frecuentes. ^(78)(96)

Tratamiento

El  bloqueo del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA-B)con inhibidores de la ECA/BRAs es una piedra angular para el tratamiento de la NIgA.

Estos medicamentos actúan reduciendo la progresión de la lesión renal no solo mejorando la presión arterial y la proteinuria, sino también al contrarrestar potencialmente la lesión glomerular provocada por la producción local de angiotensina II. ^{(45)(80)(97)(98)(99)(100)} El uso de CS e IS como el MMF no está tan claramente definido en el tratamiento de la NIgA. Las guías Enfermedad Renal: Mejorando los Resultados Globalmente (KDIGO) respaldan un ensayo de CS en casos de proteinuria persistente a pesar de 3 a 6 meses de SRAA-B y atención de apoyo, y recomiendan agentes IS sólo en casos de rápido deterioro de la función renal. ^(45)(100)

Los estudios de pacientes pediátricos en Europa y Japón con NIgA grave y progresiva han demostrado resultados favorables a corto y largo plazo utilizando un enfoque terapéutico inicial agresivo con CS/IS como medios para proporcionar nefroprotección, con datos mixtos sobre efectos adversos a largo plazo. ^{(80)(101)(102)(103)} La falta de ensayos controlados aleatorios que evalúan CS/IS en pacientes pediátricos, sin embargo, es una barrera para recomendaciones claras. ^(104)(105) Estrategias terapéuticas emergentes centrándose en aspectos discretos de la patogénesis de la NIgA, como la formación de CIs y la cascada del complemento (eculizumab, por ejemplo), representan un área de investigación activa y apasionante y se detallan en una revisión publicada recientemente. ⁽¹⁰⁶⁾

Pronóstico

Durante la infancia y la adolescencia, la mayoría de los pacientes con NIgA tendrá un curso caracterizado por recaída y remisión de hematuria macroscópica, con potencial de persistencia de hematuria microscópica y proteinuria mientras tanto. ⁽⁷⁸⁾ Esto, sin embargo, no hace justicia al verdadero pronóstico de la NIgA pediátrica, ya que la progresión continua de la enfermedad renal en la edad adulta se está volviendo una fuente de morbilidad y mortalidad renal cada vez más evidente. El seguimiento a largo plazo de pacientes pediátricos ha demostrado que del 10% al 30% de los niños desarrollará ERC dentro de los 20 años posteriores al diagnóstico. ^{(93)(107)(108)(109)}

Varios factores de riesgo clínico se han asociado con progresión de la NIgA, incluida la hipertensión, proteinuria en promedio en el tiempo y tasa de filtración glomerular (TFG) basal menos de 90 ml/min/1,73 m². ⁽¹⁰⁹⁾ Los hallazgos de patología renal, como la puntuación MEST - hipercelularidad mesangial, hipercelularidad endocapilar, glomeruloesclerosis segmentaria y atrofia tubular/fibrosis intersticial— también demostraron una relación independiente con la progresión de la enfermedad, y esto ha sido validado durante décadas después de la biopsia. ^{(109)(110)(111)(112)} El reciente desarrollo de una herramienta de predicción pediátrica, validada en una cohorte multiétnica, internacional de 1.060 niños con una variedad de actividad de presentación de la enfermedad y seguida hasta la edad adulta, marca un hito importante en la personalización del tratamiento y el pronóstico de la NIgA pediátrica. ⁽⁷⁹⁾