Artritis idiopática juvenil

La artritis idiopática juvenil (AIJ) es un término general para un grupo heterogéneo de trastornos caracterizados por inflamación articular crónica de inicio en la infancia.

La artritis idiopática juvenil (AIJ) es la enfermedad reumatológica más común en niños y es una causa importante de enfermedad crónica y discapacidad.

A pesar de que se han logrado avances significativos en las últimas décadas, su patogénesis aún no se comprende completamente. Los criterios de clasificación de la Liga Internacional de Asociaciones de Reumatología (ILAR) para la AIJ identifican 7 subtipos de AIJ con diferentes características clínicas, de laboratorio, de tratamiento, e implicaciones pronósticas. Independientemente del subtipo, se recomienda iniciar el tratamiento inmediatamente después de realizar el diagnóstico para prevenir secuelas crónicas por la inflamación incontrolada en el esqueleto en desarrollo, retraso del crecimiento, discrepancia de longitud de miembros, contracturas articulares, micrognatia, y otras complicaciones.

La artritis se define por la presencia de derrame articular o 2 de cualquiera de los siguientes: aumento del calor, limitación del rango de movimiento, o dolor con el rango de movimiento.

La artritis debe estar presente durante al menos 6 semanas, comenzando antes de los 16 años. El diagnóstico diferencial del dolor articular en niños es muy amplio, y deben excluirse otras posibles etiologías, incluyendo infecciones, tumores malignos, traumatismos y otros trastornos caracterizados por inflamación de las articulaciones, antes de realizar un diagnóstico de AIJ.¹

Los criterios de clasificación ILAR para la AIJ subdivide el trastorno en 7 subtipos según las características clínicas y de laboratorio. Los subtipos tienen diferentes asociaciones clínicas y epidemiológicas, y su clasificación precisa tiene implicaciones importantes para el pronóstico y el tratamiento. Aunque algunos subtipos de AIJ tienen claros análogos entre las enfermedades de inicio en la edad adulta, la enfermedad de inicio en la primera infancia con positividad de anticuerpos antinucleares (ANA) probablemente represente un subconjunto clínicamente distintivo exclusivo de pediatría.²

Aunque los criterios ILAR han ayudado a identificar grupos homogéneos de pacientes para propósitos de investigación, también tienen limitaciones bien reconocidas, como la heterogeneidad entre subtipos, y puede que no estén idealmente alineados con influencias genéticas y fisiopatológicas o las respuestas al tratamiento. Actualmente se están realizando esfuerzos para revisar los criterios ILAR para la AIJ, aunque aún no se ha alcanzado consenso entre la comunidad internacional de reumatólogos pediátricos.³

La clasificación ILAR de la AIJ incluye los siguientes subtipos:

1. oligoarticular
2. poliarticular con factor reumatoide (FR) negativo
3. poliarticular con FR positivo
4. AIJ de inicio sistémico
5. artritis indiferenciada
6. artritis psoriásica juvenil
7. artritis relacionada con entesitis

Los subtipos varían en número y distribución de articulaciones involucradas, patogénesis, comorbilidades y pronóstico, pero comparten características comunes de inflamación articular: derrame, dolor, calor, limitación en el rango de movimiento y rigidez matutina. La mayoría de los subtipos se caracterizan por períodos de aumento de la actividad de la enfermedad (brotes de la enfermedad) intercalados con períodos de baja actividad o remisión de la enfermedad.

Características clínicas adicionales de importancia incluyen la presencia o ausencia de positividad del ANA y la edad de inicio, que informan el riesgo de uveítis comórbida. Las decisiones de tratamiento a menudo se basan en si el niño ha tenido alguna vez más de 4 articulaciones involucradas, independientemente del subtipo específico.  Denominada AIJ de curso poliarticular (AIJp), muchas terapias se han estudiado específicamente en esta población de pacientes.

>​ AIJ oligoarticular

La AIJ oligoarticular afecta no más de 4 articulaciones dentro de los primeros 6 meses desde el inicio de la enfermedad. Es el subtipo de AIJ más común y representa aproximadamente el 50% de todos los casos. Las niñas se ven afectadas con mayor frecuencia que los niños y el pico de incidencia ocurre entre los 2 y 4 años de edad.

Este subtipo se subdivide a su vez en AIJ oligoarticular persistente, que afecta a 4 o menos articulaciones durante todo el curso de la enfermedad, y AIJ oligoarticular extendida, en la que cinco o más articulaciones se ven afectadas después de 6 meses de enfermedad. Es particularmente importante evaluar el estado de ANA de los pacientes con oligoartritis, porque aquellos con AIJ oligoarticular y positividad para ANA están en mayor riesgo de uveítis, especialmente en los primeros años del curso de la enfermedad, y se recomiendan exámenes oftalmológicos más frecuentes en este grupo que en pacientes ANA negativos o con otros subtipos de AIJ.⁴

El edema de las articulaciones y la limitación del rango de movimiento suelen ser síntomas más destacados que el dolor.

La rodilla es la articulación más frecuentemente afectada. La afectación aislada de la cadera es rara en la oligoartritis y debe impulsar la pronta investigación de otras etiologías de coxalgia (ej., artritis séptica, sinovitis transitoria, enfermedad de Legg-Calvé-Perthes, etc.).

El diagnóstico diferencial incluye artritis infecciosa, artritis de Lyme, traumatismos, artritis post infecciosa y neoplasias malignas. Los estudios de laboratorio suelen ser normales, pero pueden demostrar evidencia de inflamación leve (eritrosedimentación y/o proteína C reactiva elevadas, trombocitosis leve).

Los pacientes con enfermedad asimétrica en las extremidades inferiores, especialmente con afectación de una rodilla, pueden desarrollar una discrepancia de longitud de las piernas si no se tratan adecuadamente. La pierna afectada normalmente experimenta un período inicial de crecimiento acelerado causado por un aumento del flujo sanguíneo y la presencia de factores de crecimiento en la articulación inflamada, pero la pierna eventualmente será más corta que la extremidad no afectada a medida que el paciente se acerca a la madurez esquelética y las placas de crecimiento se cierran prematuramente.⁵

El pronóstico es generalmente bueno en la AIJ oligoarticular, con hasta el 50% de los pacientes logrando una remisión sostenida de la enfermedad con la terapia modificadora. La afectación de la muñeca o el tobillo presagia una menor probabilidad de lograr una remisión sin farmacoterapia.

>​ AIJ poliarticular

Cuando la artritis afecta a 5 o más articulaciones durante los primeros 6 meses de enfermedad se denomina AIJ poliarticular.

Los pacientes con enfermedad poliarticular se subdividen según su estado serológico, ya que la presencia o ausencia de FR da información pronóstica importante. Tanto la poliartritis FR positiva como la FR negativa son más comunes en niñas que en niños. La poliartritis FR negativa es más común y tiene una distribución bimodal por edad con picos en la primera infancia (2-4 años) y la niñez tardía/adolescencia temprana (6-12 años). Rigidez, edema y rango de movimiento reducido son frecuentemente más prominentes que el dolor en estos pacientes, aunque los niños mayores a menudo presentan dolor también. Las tasas de remisión sostenida libre de fármacos varían del 4% al 28% dependiendo de la cohorte estudiada.⁶

La AIJ poliarticular FR positiva es poco común, correspondiendo al 2% al 7% de los casos de AIJ. Este subtipo se parece mucho a la artritis reumatoide seropositiva de inicio en la edad adulta, que típicamente se presenta con poliartritis simétrica con predilección por las pequeñas articulaciones de las manos y los pies.

La incidencia es más alta en las adolescentes. Además del FR, muchos pacientes también muestran positividad para anticuerpos antipéptido citrulinado, un hallazgo que respalda aún más una etiopatogenia común con la artritis reumatoide seropositiva en adultos. Estos pacientes tienen un peor pronóstico, con enfermedad más refractaria al tratamiento, tasas más bajas de remisión sin fármacos y tasas más altas de artritis erosiva y destructiva. Algunos tienen evidencia de inflamación sistémica en estudios de laboratorio y pueden experimentar un retraso en el crecimiento si la enfermedad no se trata adecuadamente.

>​ AIJ de inicio sistémico

La AIJ de inicio sistémico (AIJis) se caracteriza por signos de inflamación sistémica intensa, especialmente fiebre alta, además de la artritis, y debe diferenciarse de la infección sistémica, la malignidad y otras condiciones inflamatorias. Este subtipo de AIJ representa del 4% al 17% de todos los casos de AIJ, afecta a niños y niñas con aproximadamente la misma frecuencia, y puede ocurrir en cualquier momento durante la niñez, con una ligera predilección por niños de 1 a 5 años de edad.

La AIJis comparte características clínicas y mecanismos patogénicos con la enfermedad de Still de inicio en la edad adulta. El diagnóstico requiere la presencia de fiebre diaria durante 2 semanas y una erupción polimorfa característica de color salmón evanescente, que suele ser más evidente durante los episodios de fiebre.

• La erupción no suele ser pruriginosa y afecta predominantemente el tronco y las extremidades proximales.
   
• La fiebre muestra un patrón cotidiano, aumentando a >39ºC una o dos veces al día, seguido de un rápido retorno a la normotermia.
   
• La artritis suele presentarse entre 1 y 3 semanas después del inicio de la fiebre, ya sea con una distribución oligoarticular o poliarticular; sin embargo, la aparición de la artritis puede retrasarse más en algunos pacientes.
   
• Los pacientes a menudo tienen otras manifestaciones sistémicas, incluyendo linfadenopatías generalizadas, hepatoesplenomegalia y serositis.

Los estudios de laboratorio muestran evidencia de inflamación sistémica robusta con valores elevados de eritrosedimentación, proteína C reactiva y ferritina; trombocitosis; y anemia normocítica. La elevación de transaminasas y la leucocitosis son también comunes. A diferencia de la artritis oligoarticular y poliarticular FR negativa, los ANA casi siempre son negativos en la AIJis.

Los niños con AIJis pueden tener un curso monofásico de la enfermedad, recaídas de enfermedades sistémicas, y artritis intercaladas con períodos de remisión, o pueden desarrollar artritis poliarticular crónica. El pronóstico depende de la gravedad de la artritis y la presencia de complicaciones como el síndrome de activación macrofágica (SAM) y la enfermedad pulmonar intersticial. En la era pre biológica, la artritis se prolongaba hasta en el 50% de los pacientes y con frecuencia era destructiva, y hasta el 75% de los pacientes requerían cirugías de reemplazo articular. La llegada de los tratamientos dirigidos ha mejorado algo el pronóstico, aunque hasta el 30% de los niños siguen presentando signos de enfermedad activa a los 3 años de seguimiento a pesar del tratamiento agresivo.⁷

>​ Artritis relacionada con entesitis

Los pacientes con artritis relacionada con entesitis (ARE) muestran inflamación en los sitios de inserción de los tendones y ligamentos en el hueso, lo que se denomina entesitis, además de artritis. La ARE es más común en niños que en niñas y tiene una edad media de inicio entre la niñez media y tardía. Existe una fuerte asociación con el antígeno leucocitario humano (HLA) B27, y los pacientes con ARE pueden tener antecedentes familiares de otras enfermedades asociadas con HLA-B27, como la enfermedad inflamatoria intestinal y la espondilitis anquilosante.

Los niños con ARE a menudo se presentan con artritis asimétrica a predominio de las extremidades inferiores, y suelen tener sensibilidad concomitante en sitios como el tendón de Aquiles e inserciones de la fascia plantar u otras entesitis. Algunos pueden tener afectación axial, presentándose con dolor de espalda por inflamación con rigidez matutina asociada y mejoría con la actividad; algunos de estos signos pueden cumplir los criterios para espondilitis anquilosante.

La sensibilidad a la palpación de las articulaciones sacroilíacas y el dolor que se reproduce con maniobras de provocación como la prueba FABER (Flexión, ABducción y Rotación Externa), en la que la cadera está activamente abducida en flexión y rotación externa y una prueba positiva provoca dolor en la región sacroilíaca, deben hacer sospechar de sacroileítis, la manifestación más común de afectación axial.

Las radiografías pueden eventualmente mostrar ensanchamiento de la articulación sacroilíaca, esclerosis ileal periarticular o erosiones, pero la resonancia magnética mostrará características de edema periarticular de médula ósea antes de que las anomalías sean evidentes en las radiografías.⁸

>​ Artritis psoriásica juvenil

A los niños que presentan artritis y tienen antecedentes de psoriasis, ya sea personalmente o en un familiar de primer grado, se les diagnostica artritis psoriásica juvenil (APsJ). Este subtipo comparte características clínicas con la ARE, incluyendo la entesitis y la afectación axial. La artritis afecta articulaciones tanto pequeñas como grandes y frecuentemente es asimétrica. Se estima que entre el 10% y el 30% de los pacientes con psoriasis cutánea desarrollarán APsJ en algún momento del curso de la enfermedad. Los niños con psoriasis que afecta el cuero cabelludo o las uñas están en mayor riesgo de APsJ.

En el 10% al 15% de los niños con APsJ, la enfermedad articular precede a la erupción.

A estos niños se les diagnostica APsJ si están presentes 2 de los siguientes: psoriasis cutánea en un familiar de primer grado, piqueteado en las uñas y dactilitis (tumefacción fusiforme de todo un dedo que se extiende más allá de los márgenes de la articulación). Avances en las tecnologías de imágenes en los últimos años han demostrado que la inflamación que afecta a las estructuras entesiales del dedo afectado es la principal contribuyente a la tumefacción digital que se observa en la dactilitis.

La inserción del lecho ungueal en la falange distal se considera un órgano entesial funcional; por lo tanto, el piqueteado de las uñas en pacientes con APsJ también puede considerarse una manifestación de entesitis.⁹ El pronóstico en la APsJ es variable, pero las terapias más nuevas para la psoriasis y la artritis psoriásica en adultos pueden mejorar los resultados a medida que estas terapias se prueban y se adaptan más ampliamente en pacientes pediátricos.

>​ AIJ indiferenciada

Los pacientes que presentan artritis que no encaja claramente con 1 de los otros subtipos de AIJ o con características de más de 1 subtipo de AIJ se clasifican como con AIJ indiferenciada. Un subconjunto de estos pacientes cumplirá los criterios de uno de los otros subtipos de AIJ definidos.

Las tasas de prevalencia de la AIJ varían geográficamente y por subtipo, pero se estima que oscilan entre 7 y 400 casos por 100.000 niños. Las tasas de incidencia estimadas oscilan entre 0,8 a 22,6 por 100.000 niños. Las diferencias observadas probablemente representen diferentes exposiciones genéticas y ambientales, además de diferencias metodológicas entre estudios.

La AIJ parece ser más común en niños de ascendencia europea y menos común en niños de ascendencia japonesa y filipina. La AIJ oligoarticular es el subtipo más común en grupos con ascendencia europea, mientras que se ha descubierto que los de ascendencia africana tienen un mayor riesgo de AIJ poliarticular FR positiva. El riesgo de uveítis también varía según el grupo étnico y es más común en niños de ascendencia europea y menos común en aquellos con ascendencia africana.¹

La patogénesis de la AIJ es compleja y no se comprende completamente, e implica la interacción entre factores genéticos que predisponen a la enfermedad y desencadenantes ambientales. En los últimos años, la biología de sistemas, el análisis de redes complejas de genes y perfiles de expresión de proteínas, ha revelado nuevos conocimientos sobre la heterogeneidad molecular de los subconjuntos de AIJ.

Los estudios del transcriptoma de la AIJ oligoarticular y poliarticular FR negativa han demostrado que los perfiles de expresión génica difieren según la edad de inicio de la enfermedad, un hallazgo que respalda la inclusión de la edad de inicio en futuros esquemas de clasificación de la AIJ. Los clústeres de autoinmunidad en familias con niños afectados por AIJ y las tasas de concordancia en estudios de gemelos monocigóticos oscilan entre el 25% y el 40%, lo que sugiere bases genéticas.¹⁰

Se han reportado asociaciones de genes HLA específicas, incluidas las variantes de clase II del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) DRB1*08,11,13 y DPB1*02 con la enfermedad oligoarticular y DRB1*08 con la enfermedad poliarticular FR negativa. Los alelos del CMH clase I también se asocian con subtipos de AIJ, especialmente HLA-B27, que se asocia fuertemente con ARE, y HLA-A2, que ha sido implicado en la AIJ de inicio temprano.¹

A nivel del tejido articular, la membrana sinovial se engrosa en la AIJ temprana, con proliferación de sinoviocitos e infiltración de células T, células B, células natural killer, macrófagos, células dendríticas y neutrófilos. La proliferación sinovial, a su vez, causa hipoxia intraarticular relativa con posterior enumeración de factores pro-angiogénicos, como el factor de crecimiento endotelial vascular y la angiopoetina-1. El desarrollo de nuevos vasos sanguíneos aumenta el flujo sanguíneo tisular y la afluencia de células inflamatorias, lo que contribuye aún más al desarrollo del tejido tipo pannus, término que denota la sinovial artrítica inflamada e hipertrofiada.¹¹

Se han descripto alteraciones tanto en la inmunidad adaptativa como innata en la AIJ. La desregulación inmune adaptativa se ha considerado durante mucho tiempo un sello distintivo de la enfermedad oligoarticular y poliarticular. Las células T se encuentran en mayor número en el tejido sinovial, con poblaciones de células T helper (Th)1 y Th17 restringidas a autoantígenos.

Se han encontrado poblaciones clonales de células T reguladoras en la sangre, la membrana sinovial y el líquido sinovial de pacientes con AIJ, pero no de individuos sanos, lo que sugiere una competencia alterada de estas células reguladoras en el establecimiento de la expansión clonal de otras poblaciones de células T efectoras. El balance alterado entre las poblaciones de células T efectoras y reguladoras probablemente influye en el medio de citoquinas producido por estas células y otros tipos de células importantes, como los macrófagos y las células dendríticas. El papel de las células B en la patogénesis de la AIJ se sugiere por la presencia de poblaciones aberrantes de células B de memoria conmutadas en el líquido sinovial¹² y la asociación de autoanticuerpos (positividad para ANA) con la AIJ oligoarticular y poliarticular.¹⁰

Recientemente se ha descripto una desregulación del sistema inmune innato en la AIJ oligoarticular y poliarticular con neutrófilos en el líquido sinovial, lo que demuestra un fenotipo envejecido, una fagocitosis alterada y la producción de especies reactivas de oxígeno.¹³ La asociación del alelo HLA-B27 del MCH clase I con la ARE sugiere una desregulación en la inmunidad innata, potencialmente debido a una activación inapropiada de las células natural killer y células T citotóxicas en respuesta a un péptido artritogénico o dimerización inapropiada de moléculas de B27 mal plegadas en la superficie de sinoviocitos.⁸