Farmacodermias graves

Las reacciones adversas a medicamentos son la quinta causa principal de muerte entre todas las enfermedades, y representan el 5% al 10% de las hospitalizaciones en todo el mundo. Siguen siendo un desafío en el cuidado moderno de la salud, particularmente con comorbilidades y terapéutica cada vez más complejas.

Por definición, las reacciones adversas a los medicamentos son eventos dañinos no intencionados atribuidos al uso de medicamentos en la práctica clínica. Se asocian con hospitalizaciones prolongadas, aumento de las tasas de readmisión y costos de atención y muerte. El 30% al 45% involucran la piel. Los factores de riesgo incluyen el sexo femenino, la mayor edad, el mayor número de medicamentos, el inmunocompromiso y los trastornos autoinmunitarios.

La identificación del tipo de erupción debido a medicamentos es muy problemática. Los médicos están familiarizados con las características clínicas de las 2 reacciones cutáneas inducidas por fármacos más comunes, las erupciones morbiliformes y la urticaria:

• La erupción morbiliforme por fármaco, también denominada exantemática o erupción maculopapular, es la más común, y se presenta clásicamente con una erupción maculopapular eritematosa, 1-2 semanas después de la exposición al fármaco.

• La erupción urticaria, la segunda más común, se presenta como placas anulares, pruriginosas, migratorias, por lo general dentro de las horas de la exposición inicial al fármaco.

Las tasas de reacción cutánea son más elevadas con las penicilinas, sulfonamidas, anticonvulsivos y antiinflamatorios no esteroideos (AINE). Estos últimos y los salicilatos son los que se asocian más con la urticaria que con el exantema morbiliforme medicamentoso. Las erupciones por fármacos graves son menos comunes pero pueden poner en peligro la vida. Se pueden reconocer tempranamente lo que permite suspender de inmediato al fármaco sospechoso.

El SSJ y la NET son enfermedades que se superponen, caracterizadas por reacciones mucocutáneas con necrosis epidérmica y desprendimiento de la piel afectada. Las condiciones se clasifican en 3 categorías según su gravedad, basadas en el porcentaje de superficie corporal involucrada:

• SSJ: el área de la lesión es <10%

• Superposición SSJ/NET: el área de la lesión es del 10% al 30%

• NET: el área de la lesión es >30%.

La incidencia global estimada de SSJ/NET en Europa y EE. UU alcanza a 6 casos por millones de años-persona. Las tasas son más elevadas en los adultos, las mujeres y las personas de etnia asiática o negra.

Los fármacos desencadenantes más comunes son el alopurinol, los antibióticos (particularmente sulfonamidas), antiepilépticos y AINE.

Los inhibidores del punto de control inmunitario, que se prescriben cada vez más para la malignidad, se asocian con erupciones cutáneas por fármacos graves, incluyendo SSJ/NET.

> Los síntomas se inician después de 1-3 semanas

El inicio de la erupción suele ser de 1 a 3 semanas después de la introducción del fármaco. Por lo general, las lesiones aparecen primero en la cara y el tórax para luego extenderse simétricamente. Se inician como máculas y lesiones en diana con eritema y centros necróticos oscuros que se convierten en vesículas, erosiones o ulceraciones, con desprendimiento epidérmico. Suelen tener un signo de Nikolsky positivo, es decir, la presión de tracción provoca cizallamiento y erosión epidérmicos.

> Manifestaciones sistémicas

Las manifestaciones sistémicas son comunes e incluyen síntomas gripales, fiebre, linfadenopatías y afectación de las mucosas (conjuntival, orofaríngea, esofágica y genital). Esta afectación se produce hasta en el 90% de los pacientes. Son comunes las úlceras orales, la arenilla en los ojos, la odinofagia y la disuria.

Los elementos clínicamente más significativos de la afectación de las mucosas son las secuelas de la ulceración de la mucosa, que resultan en cicatrización y estenosis, lo que afecta a varios sistemas de órganosꟷcórnea, uretra, esófago y tracto pulmonar.

Las complicaciones graves de SSJ/NET son la insuficiencia respiratoria, el shock, la depleción del volumen funcional y las infecciones. La tasa de mortalidad promedio es del 1% al 5% en el SSJ y del 25% al 35% en la NET.

> Diagnóstico

El diagnóstico de SSJ/NET se basa en el antecedente de exposición al fármaco junto con la evidencia clínica de las lesiones mucocutáneas clásicas. El estándar de oro para el diagnóstico es la biopsia de piel con histopatología de rutina y estudios de inmunofluorescencia directa.

Si el diagnóstico es incierto, la biopsia puede ser útil, incluso en etapas tempranas, pero es más definitiva en etapas posteriores, cuando ya existen las manifestaciones distintivas de la necrosis de espesor total y desprendimiento subepidérmico. En esta etapa, la biopsia posterior ayuda a excluir los diagnósticos que imitan a SSJ/NET, como el síndrome estafilocócico de la piel escamosa y otras erupciones generalizadas con ampollas, como la eritrodermia exfoliativa, el penfigoide bulloso, el pénfigo vulgaris y la dermatosis por inmunoglobulina A lineal.

> Son importantes las medidas de sostén y las derivaciones rápidas.

El primer y más importante paso en el manejo de un paciente con SSJ/NET es la identificación y suspensión inmediatas de los fármacos sospechosos.

La suspensión inmediata del agente causal antes del desarrollo de las erosiones y ampollas significa reducir el riesgo de muerte. La herramienta SCORTEN (Severity-of-Illness for Toxic Epidermal Necrolysis) incluye indicadores pronósticos como la frecuencia cardíaca, la edad y la función renal, y se puede usar para determinar el riesgo de muerte de un paciente con SSJ/NET.

El pilar del tratamiento son las medidas de sostén: líquidos intravenosos, reemplazo de electrolitos, apoyo nutricional, control del dolor y prevención de las infecciones. Los cultivos periódicos de piel y los hemocultivos pueden ayudar a detectar y tratar la sobreinfección. Está indicada la derivación inmediata a unidades de quemados y especialistas (por ej., oftalmología, urología) en función de la afectación de órganos.

El tratamiento con corticoides es controvertido, pero la terapia con inmunoglobulina intravenosa sola o combinada con corticosteroides ha mostrado diversos grados de éxito. Otras opciones son la plasmaféresis, los agentes inmunosupresores (ciclosporina, ciclofosfamida, talidomida) o varias combinaciones de estas opciones, y cualquiera de los tratamientos anteriores. Deben evitarse los antibióticos sistémicos profilácticos a menos que algún estudio de infección plantee preocupación por la sobreinfección bacteriana.

DRESS (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms) es una reacción multiorgánica de inicio tardío, que suele ocurrir 2 a 6 semanas después del inicio de la medicación, aunque la erupción se puede ver antes con algunos medicamentos como los antibióticos.

La incidencia es de 1 en 1.000 a 10.000 exposiciones a fármacos, siendo responsable de casi el 18% de las reacciones adversas a medicamentos que afectan la piel, en pacientes hospitalizados. Los medicamentos ofensivos más común incluyen los antiepilépticos (carbamazepina, fenitoína, lamotrigina, fenobarbital), alopurinol, sulfonamidas (sulfasalazina, dapsona, trimetoprima-sulfametoxazol), minociclina, vancomicina y antituberculosos (isoniazida, rifampicina, etambutol, pirazinamida).

> Fiebre, exantema, edema facial, eosinofilia

A menudo, DRESS comienza con fiebre y erupción cutánea grave, pruriginosa, inespecífica, que afecta a >50% de la superficie corporal. Los pacientes suelen desarrollar edema facial central con preservación periorbitaria. La erupción suele ser maculopapular, pero las lesiones son polimorfas y pueden presentarse como placas, ampollas, lesiones en diana, urticaria, exfoliación, eccema o, en raras ocasiones, erupciones liquenoides).

Además de la erupción y la fiebre, otras manifestaciones pueden incluir linfadenopatías, anomalías hematológicas y afectación de los órganos internos (comúnmente hígado, riñón, pulmones y corazón). Hasta el 95% de los pacientes con DRESS tienen eosinofilia. A lo largo de una prolongada evolución clínica se puede observar la reactivación secuencial de varios herpesvirus humanos (particularmente del tipo 6 y 7) y con menor frecuencia, infecciones por el virus de Epstein-Barr y el Citomegalovirus.

El curso puede aumentar y disminuir con múltiples brotes. La tasa de mortalidad promedio es del 4% al 10% debido a insuficiencia multiorgánica (más comúnmente necrosis hepática), con complicaciones a largo plazo que incluyen dermatitis exfoliativa, miocarditis eosinofílica necrosante aguda y secuelas autoinmunes como enfermedad tiroidea, vitíligo, alopecia areata, lupus eritematoso, anemia hemolítica autoinmune y diabetes mellitus tipo 1 fulminante.

> RegiSCAR: Recurso de criterios diagnósticos

La presentación clínica de exantema y eosinofilia con la participación de órganos internos debe despertar la sospecha de DRESS e iniciar los estudios correspondientes. Los criterios RegiSCAR (Registro de Reacciones Adversas Cutáneas Severas) son los diagnósticos más detallados y utilizados con más frecuencia. Se deben obtener análisis de sangre de seguimiento según el órgano que se sospecha afectado.

La histopatología de DRESS no es específica e incluye espongiosis, vacuolización basal, queratinocitos necróticos, infiltrados dermoepidérmicos, edema dérmico e infiltrados perivasculares de linfocitos con o sin eosinófilos.

La identificación del agente causal puede ser un desafío debido a la presentación tardía después de la exposición al fármaco. El método in vitro más confiable para confirmar el fármaco causa es la prueba de transformación de linfocitos, que es particularmente útil para confirmar cuando se trata de terapias anticonvulsivantes y antituberculosas. Esta prueba evalúa la activación de las células T específicas de fármacos con un 73% de sensibilidad y 82% de especificidad, pero debe realizase de 2 a 6 meses después de la fase aguda. Las pruebas cutáneas in vivo, en particular las que usan parche y las intradérmicas tardías también pueden ser útiles para identificar el fármaco causal.

> Manejo multidisciplinario

El manejo de DRESS requiere un enfoque multidisciplinario basado en cuáles son los órganos afectados y la gravedad. Si el paciente tiene una enfermedad leve, con un nivel moderadamente elevado de transaminasa (<3 veces el límite superior normal), el tratamiento es sintomático, con corticoides tópicos.

El tratamiento de elección para la enfermedad grave son los corticosteroides sistémicos en dosis moderadas a altas.

Para los pacientes que no responden a los corticosteroides se puede usar inmunoglobulina intravenosa y los inhibidores de la cinasa Janus, que han mostrado cierto éxito. Otras alternativas son los agentes inmunosupresores (ciclofosfamida, ciclosporina, interferones, micofenolato mofetil, rituximab), antivirales y plasmaféresis. Los antibióticos y antipiréticos deben evitarse a menos que haya evidencia definida de infección.