Diabetes mellitus en el embarazo

La prevalencia de diabetes mellitus (DM) que complica el embarazo sigue aumentando en todo el mundo, afectando actualmente a más de 21 millones de nacimientos al año.¹ La prevalencia varía según la demografía de la población evaluada. Por ejemplo, las personas embarazadas de diversos orígenes raciales y étnicos tienen un riesgo desproporcionado de DM gestacional (DMG) y DM previa al embarazo.²

La incidencia de diabetes mellitus tipo 1 (DM-1) ha aumentado a 3% a 4% durante los últimos 30 años, con los factores ambientales jugando un papel principal.³ Las tasas son más altas en áreas con acceso disminuido a espacios verdes y menos transitabilidad.⁴ Entre las mujeres que dieron a luz a un bebé nacido vivo en los Estados Unidos entre 2012 y 2016, 0,9% fueron diagnosticadas con DM pre gestacional (DMPG) y 6% fueron diagnosticadas con DMG.⁵

Para la DMG, la incidencia puede variar de 5% a 16% dependiendo de la prueba diagnóstica utilizada.⁶ El índice de masa corporal (IMC) de la población también afecta significativamente la incidencia reportada; las poblaciones con un IMC alto tienen un riesgo mucho mayor de DMG (15%) en comparación con aquellas con un IMC normal (4%).^7,8

Como parte de los cambios fisiológicos normales que acompañan cualquier embarazo, la sensibilidad a la insulina aumenta temprano durante la gestación para permitir un aumento en el almacenamiento de grasa materna.⁹ Esto está mediado principalmente por el lactógeno placentario humano, pero también por estrógeno, progesterona y cortisol.

A medida que avanza el embarazo, hay un aumento de 2 a 3 veces en la resistencia periférica a la insulina, lo que conduce a un estado de disminución relativa de la sensibilidad a la insulina, acompañado de un aumento correspondiente en la producción de insulina. Todos estos cambios fisiológicos están diseñados para proporcionar un sustrato energético en forma de glucosa que atraviesa la placenta y suple al feto en desarrollo.^9,10,11

> Diabetes gestacional

La DMG, definida como DM diagnosticada durante el embarazo, no se reconoció como una condición única hasta la década de 1960.¹² La DMG resulta esencialmente de una respuesta secretora de insulina inadecuada en combinación con la resistencia periférica a la insulina que ocurre naturalmente en el embarazo. Los enfoques para el diagnóstico de DMG varían ampliamente, aunque en los embarazos las pruebas de rutina generalmente se realizan entre las 24 y 28 semanas de gestación.

En 2013, la Organización Mundial de la Salud (OMS) adoptó los criterios de DMG de 2010 de la Asociación Internacional de Diabetes en el Embarazo (IADPSG, por sus siglas en inglés).^13,14 Los criterios de la IADPSG utilizan una prueba de tolerancia oral a la glucosa (PTOG) de 2 horas administrando una dosis única de 75 g de glucosa. Esto contrasta con el enfoque tradicional de 2 pasos de Carpenter y Coustan de realizar una PTOG con 50 g de glucosa en la primera hora, seguida de una PTOG diagnóstica de 3 horas con 100 g, que el Colegio Americano de Obstetras y Ginecólogos (CAOG) recomienda en base a un resumen de consenso de los Institutos Nacionales de Salud.^15,16

La Tabla 1 resume estos 2 tipos de enfoques de detección y los criterios diagnósticos correspondientes.^15,16,17El enfoque diagnóstico de 2 pasos no ha sido validado contra el enfoque diagnóstico de la IADPSG. Aunque el CAOG apoya el uso del enfoque de 2 pasos, reconoce que el enfoque de 1 paso puede ser apropiado para ciertas poblaciones. La Asociación Americana de Diabetes (ADA, por sus siglas en inglés) apoya los enfoques de 1 y 2 pasos descriptos en la Tabla 1 para el diagnóstico de DMG.¹⁷ Independientemente del enfoque que se utilice, la DMG se separa en 2 tipos: DMGA1, que se maneja con modificaciones en la dieta y la actividad física, y DMGA2, que requiere medicación.

Es controvertido si la DMG es únicamente una enfermedad de la última etapa del embarazo y necesita ser investigado más a fondo.¹⁸ Algunos expertos abogan por las pruebas antes de las 24 semanas de gestación para aquellas con factores de riesgo como IMC alto o historia de DMG, aunque no se ha establecido consenso sobre los criterios diagnósticos en el embarazo temprano. Si se diagnostica DM temprano en el embarazo según los criterios de la Tabla 1, las pacientes afectadas se designan como con DM manifiesta (según la IADPSG) o simplemente se etiquetan como con DM gestacional (según la OMS).

> DM pre gestacional (DM-1 y DM-2)

El diagnóstico de DM pre gestacional se basa en los criterios ADA como sigue:

• Hemoglobina A1C (HbA1C) ≥ 6,5% o glucemia en ayunas ≥ 126 mg/dl (7 mmol/l) o
• Glucemia a las 2 horas post ingesta ≥ 200 mg/dl (11,1 mmol/l) o
• Cetoacidosis diabética (CAD) o síntomas de CAD con una glucemia aleatoria ≥ 200 mg/dl (11,1 mmol/l)^19,20

Las pacientes con DM-1 no pueden aumentar su secreción de insulina, que es una respuesta necesaria durante el embarazo.

Las pacientes con DM-2 enfrentan resistencia a la insulina antes del embarazo, que empeora durante el mismo.

La DM-1 se debe a la destrucción de las células B de los islotes pancreáticos a través de una respuesta mediada por inmunidad. Los autoanticuerpos contra las células B de los islotes pancreáticos se pueden encontrar hasta 20 años antes del comienzo clínico de la enfermedad.²¹ Sin embargo, la etiología de la DM-1 es heterogénea.

La predisposición genética y la respuesta a mediadores inflamatorios, así como a factores ambientales como infección, mala nutrición, microbioma intestinal estresado, respuesta tóxica a la medicación, o alguna combinación de las mismas, contribuyen al desarrollo de la enfermedad. Uno o una combinación de tales factores afectan el sistema inmunitario en desarrollo, lo que resulta en una respuesta anormal a los mediadores inflamatorios.²¹

Una respuesta sinérgica a factores de riesgo ambientales genéticos y epigenéticos resulta en DM-1.²²

La historia de un padre con DM-1 impone un mayor riesgo de que su descendencia herede el cuadro clínico que si la madre está afectada.²³

Similar a la DM-1, la DM-2 resulta de una respuesta sinérgica a exposiciones y factores de riesgo ambientales genéticos y epigenéticos. Sin embargo, los pacientes con DM-2 tienen una adecuada secreción de insulina con una mayor resistencia a la insulina.²² En última instancia, en respuesta a este aumento de la resistencia a la insulina, hay una pérdida progresiva de la secreción de insulina.

Realmente no hay un estándar para diagnosticar DM-2 durante el embarazo y las pacientes son tradicionalmente no etiquetadas como tales hasta la confirmación posparto. Bengtson y col. desarrollaron un modelo que tiene una sensibilidad del 80% para predecir que pacientes diagnosticadas con DM durante el embarazo tienen más probabilidades de ser diagnosticadas con DM-2 después del parto.

Este modelo se basa en una combinación de indicadores clínicos como los niveles de HbA1C, IMC, antecedentes familiares de diabetes y un diagnóstico temprano de DMG (<24 semanas de gestación).²⁴ Si se valida, este enfoque puede ayudar a los esfuerzos de prevención de la diabetes entre las personas con DMG.

Las comorbilidades como la obesidad y la hipertensión juegan un papel en el impacto de la DM durante el embarazo.

Además, el impacto es transgeneracional como se discutirá más adelante. La DM es un factor de riesgo para las complicaciones de la hipertensión gestacional, y la hipertensión crónica agrava ese riesgo. La DM se asocia con un mayor riesgo de infecciones y pobre cicatrización de heridas durante el embarazo como ocurre en las no embarazadas.

Los niveles de glucosa en pacientes con DM también son más erráticos durante el embarazo, con niveles pico de glucosa tradicionalmente más altos y niveles mínimos de glucosa más bajos, respectivamente. Los niveles mínimos de glucosa más bajos plantean un mayor riesgo de CAD con un umbral menor de glucosa para desencadenar esta complicación.

Los problemas de salud pública asociados con la DM durante el embarazo incluyen peores resultados en las pacientes afectadas que están socialmente desfavorecidas.²⁵ Además, la DM en el embarazo se correlaciona con riesgo de enfermedad cardiovascular y metabólica a largo plazo en las embarazadas y su descendencia.²⁶ Un buen control de la glucosa debería disminuir este efecto, aunque actualmente se desconoce el impacto del tratamiento durante el embarazo en la salud metabólica a largo plazo de la descendencia.¹⁸

En general, la DM durante el embarazo se asocia con un riesgo 2 a 5 veces mayor de anomalías fetales, muerte fetal y muerte neonatal, con el 50% de los bebés experimentando complicaciones como ingreso en la UCIN, prematuridad y/o macrosomía.^1,25,27 Existe un mayor riesgo de aborto espontáneo y anomalías estructurales en embarazos complicados por diabetes pre gestacional.

El mal control glucémico (como se refleja en los niveles elevados de HbA1C en la concepción y en el comienzo del primer trimestre) se asocia con un mayor riesgo de aborto espontáneo y anomalías importantes.²⁸ Los riesgos de anomalías son complejos y multifactoriales. Las anomalías del crecimiento también pueden afectar los embarazos complicados ya sea por DMG o DM pre gestacional.

Los estudios en animales han identificado los mecanismos moleculares de los defectos de nacimiento inducidos por la hiperglucemia, que incluyen un impacto negativo en el metabolismo de los lípidos, el exceso de generación de radicales libres y muerte de células aberrantes.²⁹ Las anomalías fetales y las alteraciones del crecimiento son el resultado de alteraciones epigenéticas (con cambios en la expresión génica), así como del estrés oxidativo.⁶ El riesgo de anomalías aumenta en general, pero en particular para los defectos cardíacos y del tubo neural.⁶

En un estudio de cohorte de pacientes embarazadas con DM-1, una HbA1C del 8,5% o superior conllevó un riesgo del 33% de aborto espontáneo o anomalías.²⁸ Una HbA1C superior al 10,4%, independientemente de la DM tipo 1 o 2, se ha asociado a un riesgo de anomalías superior al 10%.^6,29 Las pacientes con DMG no son inmunes al mayor riesgo de anomalías si tienen valores elevados de glucemia en ayunas, IMC alto y/o un diagnóstico temprano de embarazo.⁹ Si la HbA1C de la paciente es inferior al 6,9%, el nivel de riesgo se aproxima al de la población general.⁶

Las anormalidades del crecimiento también son más comunes en embarazos complicados por DM, particularmente cuando el control de la glucemia es deficiente, pero esto no siempre es cierto. La comprensión causal de los determinantes y la evaluación del crecimiento y el desarrollo en embarazos complicados por DM siguen siendo limitadas. Por ejemplo, la HbA1C del primer trimestre es un buen predictor de macrosomía fetal, como lo es el índice glucémico dietético (calculado en base a la ingesta de carbohidratos) y la carga glucémica en el embarazo temprano, pero no se sabe exactamente por qué este es el caso.^30,31

Se sabe que la hiperinsulinemia fetal se desarrollará temprano en el embarazo si se expone a una alta carga de glucosa, lo que resulta en un exagerado fenómeno de robo de glucosa fetal y macrosomía, lo que explica por qué incluso un buen control de la glucemia materna en el tercer trimestre todavía puede asociarse con macrosomía fetal. La hiperinsulinemia aumenta la actividad de la lipoproteína lipasa, resultando en una mayor incorporación de lípidos en los adipocitos fetales.³²

La macrosomía, definida por el CAOG como un peso al nacer superior a 4500 g, se correlaciona con el grado de control diabético durante el embarazo³³; sin embargo, esto es difícil de separar de la obesidad, que a menudo se asocia con DM.³⁴

La macrosomía impone mayor riesgo de lesión al nacimiento, cesárea, hemorragia posparto y trauma materno, así como morbilidad y mortalidad perinatal general.³⁵ El riesgo de crecimiento fetal acelerado persiste incluso cuando existe enfermedad microvascular, pero los embarazos diabéticos complicados por enfermedad vascular grave y/o preeclampsia tienen un riesgo asociado de restricción del crecimiento intrauterino (RCIU).^36,37

La tasa de parto prematuro espontáneo o indicado aumenta en personas embarazadas con DM-1.³⁸

El parto prematuro iatrogénico puede deberse a preeclampsia y/o RCIU. Hay un riesgo 5 veces mayor de muerte fetal intrauterina (MFIU) debido a la hiperglucemia y la hiperinsulinemia fetal, que conducen a un mayor consumo de oxígeno fetal que puede a su vez llevar a hipoxemia y acidosis fetal.³⁹ La enfermedad microvascular adicional en pacientes diabéticas embarazadas puede afectar la perfusión útero-placentaria, lo que aumenta aún más el riesgo de MFIU.

El polihidramnios puede complicar los embarazos diabéticos. La etiología de esta asociación no está claramente definida, pero puede ser explicada por la poliuria fetal secundaria a hiperglucemia materna y/o fetal. Sin embargo, debido a que las anomalías congénitas aumentan en los embarazos diabéticos en general, es importante una evaluación de la causa específica del polihidramnios.

Los embarazos complicados con DM suponen un riesgo para el recién nacido como consecuencia de anomalías fetales, lesiones de nacimiento y prematuridad.

La macrosomía se asocia con un mayor riesgo de trastornos electrolíticos e hipoglucemia en el recién nacido. Sin embargo, la hipoglucemia, la hipocalcemia, la hipomagnesemia, la policitemia y la hiperbilirrubinemia indirecta del recién nacido aumentan en todos los embarazos diabéticos, incluso si no hay macrosomía. Además, estos riesgos, así como el riesgo de síndrome de distrés respiratorio (SDR) pueden ocurrir a pesar de un excelente control de la glucemia durante el embarazo.

El control inadecuado de la glucemia durante el embarazo y la obesidad contribuyen a la obesidad infantil. La adiposidad neonatal se correlaciona con la adiposidad de la embarazada (en base al IMC y los niveles de triglicerol en plasma) pero se correlaciona negativamente con el triglicerol en el suero del cordón umbilical, lo que sugiere un aumento de la captación de lípidos en el tejido fetal.¹⁸

Tanto la DM pre gestacional como la DMG se correlacionan con riesgos metabólicos y riesgos cardiovasculares a largo plazo tanto para las personas embarazadas como para sus hijos.²⁶ Un buen control de la glucemia debería disminuir este impacto, pero se desconoce el efecto de la terapia durante el embarazo en la salud metabólica de la descendencia a largo plazo.¹⁸ La DM en el embarazo también puede tener un impacto negativo en la capacidad cognitiva de la descendencia y aumentar potencialmente el riesgo de trastorno por déficit de atención/hiperactividad y trastornos del espectro autista; sin embargo, otros factores de confusión pueden estar afectando estos riesgos.⁴⁰

No se puede subestimar la necesidad de promover la buena salud y el bienestar antes, durante y después del embarazo. El asesoramiento sobre estilo de vida, la optimización del control de la glucosa y el manejo de las comorbilidades, junto con el autocontrol frecuente de los niveles de glucemia, son esenciales para todos los pacientes con DM.

> Preconcepción

Las principales causas actuales de mortalidad perinatal en el embarazo complicado por DM-1 o DM-2 son las malformaciones fetales, y el nivel de control de la glucemia durante el período peri concepción se correlaciona directamente con el riesgo de malformaciones. Dado que la mayoría de los embarazos no son planeados, es difícil optimizar la salud pre concepción. Entonces, en lugar de esperar hasta que una persona esté pensando en quedar embarazada, es crítico educar a las pacientes con DM sobre la importancia de un buen control glucémico; este enfoque no solo disminuye los riesgos en un futuro embarazo, sino que también se correlaciona con mejores resultados generales para la paciente.

Promover la conciencia, aumentar la educación, mejorar el acceso a la atención y empoderar a los pacientes con DM es imprescindible para mejorar los resultados en embarazos complicados por DM.

Hasta la fecha, lograr un excelente control de la glucosa antes del embarazo ha sido el medio mejor validado para mejorar los resultados de embarazos con DM. De hecho, se ha descubierto que la optimización de la glucemia pre concepción reduce el riesgo de anomalías fetales y disminuye la mortalidad perinatal en pacientes con DM-1 y DM-2, además de ser rentable.⁴¹

Un buen control de la glucemia en pacientes con DM en el primer y segundo trimestre reduce el riesgo de preeclampsia, macrosomía y prematuridad.^25,42 El nivel ideal de HbA1C es de menos del 6,5% al principio del embarazo. Una HbA1C elevada en el primer trimestre se correlaciona fuertemente con malos resultados en el embarazo, el feto y el lactante.^43,44

El enfoque ideal para las pacientes con DM es proporcionar asesoramiento pre concepcional sobre riesgos potenciales, ofrecer la oportunidad de tomar decisiones compartidas con respecto a continuar con el embarazo, y enfocarse en lograr el mejor control glucémico posible antes de continuar con el embarazo. Las pacientes con DM-1 y DM-2 pueden tener compromiso orgánico por lo que es importante que sean evaluadas para nefropatía, retinopatía, enfermedad cardíaca aterosclerótica, neuropatía y gastroparesia. Además, es esencial una evaluación de otras comorbilidades relacionadas como hipertensión, obesidad, y enfermedad tiroidea.

Además de optimizar el control glucémico y evaluar las comorbilidades y las complicaciones diabéticas, el cuidado pre concepción también debe incluir el inicio del ácido fólico y la revisión de la medicación, con la interrupción de aquellos medicamentos que sean potencialmente dañinos para un feto en desarrollo. La suplementación con ácido fólico a una dosis de 400 mg/día antes de la concepción durante 2 a 3 meses con continuación durante el resto del embarazo, además de una dieta equilibrada que incluya alimentos que contienen folato, es importante ya que se ha encontrado que disminuye el riesgo de anomalías.⁴⁵

Se aconseja la suspensión de medicamentos que sean teratogénicos (como los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina) y la sustitución por otros que tengan mejores perfiles de seguridad durante el embarazo.

La insulina es el tratamiento médico de primera línea para la DM durante el período previo a la concepción y durante el embarazo.

Ni la insulina ni los análogos de insulina que se introdujeron a fines de la década de 1990 cruzan la placenta.⁹

La metformina es el hipoglucemiante oral más estudiado y no se ha encontrado que aumente las anomalías fetales.⁶ La gliclazida es una sulfonilurea para pacientes con DM-2, pero los datos de seguridad sobre su uso en el embarazo son limitados. Sin embargo, un pequeño estudio que comparó la gliclazida con la metformina no mostró ninguna diferencia en la hipoglucemia, las anomalías fetales o el peso al nacer.^6,46 Debido a datos de seguridad limitados, se recomienda la suspensión de la gliclazida antes de la concepción.

El IMC debe optimizarse antes de cualquier embarazo, idealmente a un nivel por debajo de 30. La obesidad está aumentando en todo el mundo⁴⁷ y potencia de forma independiente el riesgo de cesárea, prematuridad, anomalías fetales, muerte fetal, y macrosomía.⁴⁸ Los cambios en el estilo de vida, con más ejercicio y optimización del peso, tienen que estar bien pensados y ser a largo plazo, ya que los cambios a corto plazo antes del embarazo no han mejorado los resultados hasta la fecha.⁴⁹

> Tratamiento médico antes del parto

Como resultado del aumento del riesgo de las pacientes embarazadas con DM con complicaciones hipertensivas, se recomienda administrar aspirina en dosis bajas (81 mg diarios) después de las 12 semanas de gestación, comenzando idealmente entre las semanas 13 y 16, y continuando hasta el parto.^16,17

Para pacientes con DMG, los riesgos generales incluyen un 30% de riesgo de parto por cesárea, 50% de riesgo de hipertensión, 70% de riesgo de prematuridad y 30% de riesgo de macrosomía.¹

El tratamiento de la DMG para lograr el control de la glucemia disminuye el riesgo de distocia de hombros, macrosomía, cesárea e hipertensión.⁵⁰ Por lo tanto, se recomienda el cribado universal entre las 24 y 28 semanas de gestación para tener un tiempo razonable para iniciar el tratamiento para el control de la glucemia. Un tercio de los pacientes con DMG necesitará medicamentos para el control adecuado de la glucosa.^6,51 ADA y CAOG recomiendan la insulina como medicamento de primera línea para aquellas que necesitan tratamiento.

La mitad de las pacientes con DMG tratadas con hipoglucemiantes orales como gliburida o metformina logran un control adecuado de la glucosa y luego requieren un cambio a insulina.⁵²

Las pacientes tratadas con metformina tienen el doble de probabilidades de necesitar insulina en comparación con las pacientes tratadas con gliburida. Sin embargo, debido a las preocupaciones sobre el aumento del riesgo de macrosomía e hipoglucemia neonatal con gliburida, la Sociedad de Medicina Materno-Fetal opinó que, aunque la insulina se considera el tratamiento de primera elección, la metformina es una alternativa razonable y segura.⁵² Sin embargo, Barbour y col. no coinciden con la adopción generalizada de metformina dado que las concentraciones fetales de metformina son equivalentes en la embarazada y el feto.⁵³

La metformina podría imponer modificaciones epigenéticas en la expresión génica y también afecta las respuestas gluconeogénicas posnatales.⁵³

Para personas con DM-1 o DM-2, la insulina o un análogo de insulina es el tratamiento de primera línea durante el embarazo. Las sulfonilureas atraviesan la placenta y se asocian con hipoglucemia neonatal.¹⁹ Ya no se recomienda la gliburida dadas las tasas más altas de hipoglucemia neonatal y macrosomía en comparación con metformina o insulina.⁵⁴