Síndromes Mielodisplásicos

El síndrome mielodisplásico (SMD) comprende un grupo muy heterogéneo de neoplasias malignas mieloides con historias naturales muy distintas. La prevalencia aumenta con la edad y afecta con más frecuencia a hombres que a mujeres. La exposición a quimioterapia o radioterapia previa es un factor a considerar. Existe un aumento del riesgo de infecciones, sangrado y transformación a leucemia mieloide aguda (LMA).

El síndrome mielodisplásico (SMD) generalmente se sospecha por la presencia de citopenia en un análisis de sangre periférica de rutina.

Esto impulsa la evaluación de la morfología de las células de la médula ósea (aspirado) y la celularidad (biopsia). Un conteo manual de blastos en la médula ósea es fundamental para la evaluación del riesgo.

Los pacientes con SMD se pueden estratificar de acuerdo con varios sistemas de puntuación aceptados internacionalmente. El IPSS original y el IPSS-R modificado son los sistemas más utilizados. Estos dos sistemas también son importantes porque sirven como parte de los principales criterios de elegibilidad para ensayos clínicos de registro pasados y en curso. Recientemente, se han incorporado datos moleculares para calcular el pronóstico en SMD, dando como resultado la nueva clasificación IPSS-M.

Se necesitan varios otros puntos de datos importantes al tomar decisiones terapéuticas. Estos incluyen la edad del paciente, el tipo y la gravedad de la comorbilidad, importancia y número de citopenias, necesidades transfusionales, presencia de alteraciones genómicas específicas (ahora calculadas por el IPSS-M), porcentaje de blastos, perfil citogenético, potencial para trasplante alogénico de células madre (aloSCT) y, lo que es más importante, tratamiento previo con un agente hipometilante (HMA). Esto es fundamental ya que la biología y la historia natural de los pacientes con SMD que han sido tratados con un HMA es muy diferente de la de los pacientes no tratados previamente con dicho agente con sistemas de puntuación IPSS e IPSS-R similares.

El diagnóstico de SMD generalmente se sospecha en base a la presencia de citopenia y se confirma mediante la realización de una aspiración y biopsia de médula ósea. Ambos procedimientos proporcionan información diferente.

• El aspirado de médula ósea permite una evaluación detallada de la morfología celular y la evaluación del porcentaje de blastos.
   
• La biopsia de médula ósea permite determinar la celularidad y la arquitectura de la médula ósea. El diagnóstico se establece por la presencia de displasia.

Se han establecido varias clasificaciones morfológicas. La más reciente es la clasificación de la OMS de 2022. Bajo esta clasificación, SMD ahora es neoplasia mielodisplásica (siglas SMD). El autor de este trabajo afirma que cambiar el nombre es un error ya que estos trastornos son claramente sindrómicos y no solo neoplasias.

Se necesitan varias pruebas adicionales para completar la evaluación de laboratorio de un paciente con SMD. Está bien establecido que los patrones citogenéticos son muy heterogéneos. La citogenética es de importancia para calcular el pronóstico de los pacientes y, en algunos subgrupos, para seleccionar la forma de terapia más eficaz. La clasificación de riesgo citogenético más reciente en SMD incluye 5 subgrupos diferentes que incluyen 20 alteraciones diferentes.

> 2.1 ICUS, hematopoyesis clonal de potencial indeterminado y CCUS

En general, el diagnóstico es obvio en pacientes con exceso de blastos.

El problema está en pacientes sin exceso de blastos donde el diagnóstico se basa en displasia.

La evaluación clínica es necesaria en pacientes con evidencia mínima o no diagnóstica de displasia. En estos casos, se recomienda excluir otras causas de citopenia.

Las pruebas de rutina incluyen el análisis de anemia y trombocitopenia, y la exclusión de la causa de la pérdida de sangre o procesos inflamatorios. Cuando se sospecha, se debe considerar la evaluación del tracto gastrointestinal.

Una vez que se excluyen otras posibles causas de citopenia, las herramientas adicionales, incluida la evaluación citogenética, la citometría de flujo y, más recientemente, la secuenciación del ADN, pueden ayudar a definir el diagnóstico y predecir los resultados del paciente.

Se considera que los pacientes con citopenia pero sin displasia tienen citopenia idiopática de significado indeterminado (ICUS). La presencia de una mutación somática en el contexto de citopenias sin criterios diagnósticos de SMD ahora se considera una citopenia clonal de significado indeterminado (CCUS). Esta distinción está respaldada por datos que sugieren que, aunque cerca del 25 % de los pacientes con ICUS pueden finalmente desarrollar SMD o LMA, este riesgo aumenta significativamente en presencia de una mutación clonal del 9 % al 82 % a los 5 años, particularmente en el presencia de patrones de mutación altamente predictivos. Por lo tanto, es esencial una evaluación detallada y un diagnóstico diferencial cuidadoso entre ICUS, CCUS y SMD (tabla 1).

Tabla 1. Características de ICUS/CHIP/CCUS. Abreviaturas: CCUS, citopenia clonal de significado indeterminado; CHIP, hematopoyesis clonal de potencial indeterminado; ICUS, citopenia idiopática de significado indeterminado; SMD, síndromes mielodisplásicos.

El pronóstico de los pacientes con SMD es muy heterogéneo y de ahí la necesidad de desarrollar sistemas que permitan estratificar el riesgo y ayudar en el momento y elección de la terapia. El sistema más comúnmente aceptado es el Sistema de puntuación de pronóstico internacional revisado (IPSS-R). Recientemente se han incorporado datos genómicos dando como resultado la nueva clasificación IPSS-M.

Durante la última década, se han publicado varios estudios muy importantes que describen un análisis exhaustivo de la incidencia y el impacto clínico de múltiples lesiones genéticas en los SMD.

A pesar de la heterogeneidad de algunos de estos estudios, las mutaciones en genes como RUNX1, TP53 o EZH2 se han asociado consistentemente con un pronóstico adverso, mientras que las mutaciones en el factor SF3B1 se asocian con resultados favorables y supervivencia prolongada.

> 5.1 Marco conceptual actual para la terapia de SMD en 2023

Se dividieron a los pacientes en seis categorías diferentes. Primero está el subgrupo de pacientes sin diagnóstico morfológico de SMD que incluye ICUS, CHIP y CCUS. A continuación, se dividieron a los pacientes con SMD en riesgo menor o mayor, pero los dividieron en función de si han estado expuestos a un HMA: SMD de menor riesgo, falla de HMA de menor riesgo, mayor riesgo y falla de HMA de mayor riesgo.

Finalmente, un grupo de pacientes con un pronóstico extremadamente pobre es el de los pacientes con LMA que evolucionan de SMD, particularmente después de una terapia basada en HMA. El autor expresa que no se discutirá este último subgrupo de pacientes en esta revisión.

> 5.2 Tratamiento de ICUS/CHIP/CCUS

Actualmente no hay datos que respalden el tratamiento de pacientes con ICUS/CHIP/CCUS. Las personas con ICUS tienen un riesgo muy bajo de progresar a neoplasia mieloide (NM). Estos individuos podrían ser seguidos en forma ambulatoria. Los pacientes con CHIP y CCUS presentan alteraciones moleculares, y en particular en el contexto de citopenia (CCUS), deben ser seguidos con mayor frecuencia. Varias instituciones están desarrollando "clínicas CHIP" para seguir a estos pacientes y desarrollar pautas de atención.